プリオン病に対する低分子シャペロン治療薬の開発

文献情報

• 文献番号: 201415013A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プリオン病に対する低分子シャペロン治療薬の開発
• 課題番号: H24-難治等(難)-一般-004
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 桑田 一夫(国立大学法人岐阜大学 大学院連合創薬医療情報研究科)

研究分担者(所属機関)

• 水澤英洋(国立精神・神経医療研究センター病院・神経内科学)
• 西田教行(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染分子)
• 三條伸夫(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科神経病態学)
• 小野文子(千葉科学大学動物危機管理学部)
• 柴田宏昭(独立行政法人医薬基盤研究所霊長類医科学研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 594,342,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、新規抗プリオン化合物（P092マレイン酸塩）に対し、GMP有機合成、注射剤としての製剤、薬物動態試験、薬理薬効試験、非臨床安全性試験（GLP）を行い、医師主導治験を実施するとともに、薬事法に基づく承認申請を行い、プリオン病治療薬を実用化することを目的とする。

研究方法

A : P092マレイン酸塩 のGMP合成、及び注射剤製造設備の設置：治験に用いる被験物(P092マレイン酸塩)を委託合成（GMP合成）した。
B : P092マレイン酸塩の薬物動態試験、及び非臨床安全性試験：薬物動態試験、及び非臨床安全性試験を、委託により実施した。試験内容に関しては、PMDAによる事前面談を実施した。
C : 医師主導治験プロトコールの作成：オールジャパン体制で治験の母体となるプリオン病の臨床研究のためのコンソーシアムJapanese Consortium of Prion Disease (JACOP)において、患者登録、治験時の評価項目に関わる自然歴調査を実施した。また、治験薬概要書、非臨床試験総括報告書、医師主導治験プロトコールをそれぞれ、現時点における知見に基づいて作成した。

結果と考察

国内で、P092に関する物質特許が成立した（特許第5665089号）。さらに医薬品としてのP092マレイン酸塩の物質特許に関するPCT出願を行った（PCT/JP2015/52982）。治験薬製造では、P092マレイン酸塩のGMP有機合成（委託）を終了し、合成規格を決定した。自施設製造では、GMP準拠合成施設、GMP準拠製剤施設を整備し、薬理薬効試験などに随時使用できる体制にある。非臨床試験では、長期毒試験と安全性薬理試験を除いて、First in Humanに必要な毒性試験を完了した。10mg/Kgの用量においても、重大な副作用は認められていない。薬物動態試験では、2mg/Kgの用量で週一回（もしくは、隔週、或いは月一回）静脈内投与を行うことにより、脳組織内にIC50（300±100 nM）の周辺で、薬剤濃度が維持されることが判明した。マウスに対するP092の薬理薬効試験において、P092投与により、有意な延命効果が観察されている。さらにC-BSE株を脳内接種したプリオン感染サルに対するP092による治療実験（薬理薬効試験）において、P092マレイン酸塩を2mg/Kgで週１回間歇投与した場合、発症前投与群では非投与群に比して、発症がほぼ抑制されていることが確認された。これにより非臨床POCは確保できた、と考える。PMDAの対面助言に従い、まずFirst in Human第１相（安全性評価）では、緩徐発症型（遺伝性プリオン病）のGSS３例を対象とし、P092の安全性を確認する。また、安全性が確認されれば、孤発型クロイツフェルト病のような急性の病態を含む症例に対し、第2/3相臨床試験を実施することとした。プリオン病は現在治療法のない感染症であるため、薬物動態（PK）試験をP3施設で行う必要がある。これが可能な施設（LC-MS）を長崎大学大学院医歯薬学総合研究科内P3施設に設置した。2013年にJACOPを設立し、自然歴調査を開始したが、現在では参加施設は全国130ヶ所以上に上っており、今後オールジャパンでの治験体制を担う母体となる。
本薬剤が実用化されれば、変異型ヤコブ病に対しても有効である可能性が高い。我が国では全頭検査が施行され、牛肉の輸入に関しても規制が多く、国際的な摩擦の一因となっている。プリオン病が治療可能になれば、もちろん感染しないに越したことはないが、このような摩擦も部分的に緩和される、と考えられる。世界では、毎年約7000人がプリオン病で亡くなっていると推定されるため、プリオン病治療薬が開発されれば、その国際的・社会的意義は極めて高い。P092に関する医師主導治験プロトコールを平成28年度内に作り上げ、治験相談を実施する。治験が開始されれば、本プロトコールに沿って、プリオン病の治療に向けた臨床現場でのP092塩の活用が事実上開始されることになる。

結論

進捗状況を総合的に考えると、平成29年より、第Ⅰ相に入ることが可能である。　　
また、企業との連携体制もできており（資料９参照）、その後の第Ⅱ/Ⅲ相試験、及び承認申請も計画通り進むものと考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201415013B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: プリオン病に対する低分子シャペロン治療薬の開発
• 課題番号: H24-難治等(難)-一般-004
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 桑田 一夫(国立大学法人岐阜大学 大学院連合創薬医療情報研究科)

研究分担者(所属機関)

• 水澤英洋(国立精神・神経医療研究センター)
• 西田教行(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染分子)
• 三條伸夫(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科神経病態学)
• 小野文子(千葉科学大学動物危機管理学部)
• 柴田宏昭(独立行政法人医薬基盤研究所霊長類医科学研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、新規抗プリオン化合物（P092マレイン酸塩）に対し、GMP有機合成、注射剤としての製剤、薬物動態試験、薬理薬効試験、非臨床安全性試験（GLP）を行い、医師主導治験を実施するとともに、薬事法に基づく承認申請を行い、プリオン病治療薬を実用化することを目的とする。

研究方法

A : P092マレイン酸塩 のGMP合成、及び注射剤製造設備の設置：治験に用いる被験物(P092マレイン酸塩)を委託合成（GMP合成）した。
B : P092マレイン酸塩の薬物動態試験、及び非臨床安全性試験：当初のフリー体を用いた経口投与から、マレイン酸塩を用いた静脈内投与（点滴静注）に変更し、薬物動態試験、及び非臨床安全性試験を、委託により実施した。試験内容に関しては、PMDAによる事前面談を実施した。

結果と考察

国内で、P092に関する物質特許が成立した（特許第5665089号）。さらに医薬品としてのP092マレイン酸塩の物質特許に関するPCT出願を行った（PCT/JP2015/52982）。治験薬製造では、P092マレイン酸塩のGMP有機合成（委託）を終了し、合成規格を決定した。自施設製造では、GMP準拠合成施設、GMP準拠製剤施設を整備し、薬理薬効試験などに随時使用できる体制にある。非臨床試験では、長期毒試験と安全性薬理試験を除いて、First in Humanに必要な毒性試験を完了した。10mg/Kgの用量においても、重大な副作用は認められていない。薬物動態試験では、2mg/Kgの用量で週一回（もしくは、隔週、或いは月一回）静脈内投与を行うことにより、脳組織内にIC50（300±100 nM）の周辺で、薬剤濃度が維持されることが判明した。GSS由来の福岡株を脳内接種したプリオン感染マウスに対するP092の薬理薬効試験において、P092投与により、有意な延命効果が観察されている。さらにC-BSE株を脳内接種したプリオン感染サルに対するP092による治療実験（薬理薬効試験）において、P092マレイン酸塩を2mg/Kgで週１回間歇投与した場合、発症前投与群では非投与群に比して、発症がほぼ抑制されていることが確認された。これにより非臨床POCは確保できた、と考えている。PMDAの対面助言に従い、まずFirst in Human第１相（安全性評価）では、緩徐発症型（遺伝性プリオン病）のGSS３例を対象とし、P092の安全性を確認する。また、安全性が確認されれば、孤発型クロイツフェルト病のような急性の病態を含む症例に対し、第2/3相臨床試験を実施することとした。プリオン病は現在治療法のない感染症であるため、薬物動態（PK）試験をP3施設で行う必要がある。これが可能な施設（LC-MS）を長崎大学大学院医歯薬学総合研究科内P3施設に設置した。2013年にJACOPを設立し、自然歴調査を開始したが、現在では参加施設は全国130ヶ所以上に上っており、今後オールジャパンでの治験体制を担う母体となる。
本薬剤が実用化されれば、変異型ヤコブ病に対しても有効である可能性が高い。我が国では全頭検査が施行され、牛肉の輸入に関しても規制が多く、国際的な摩擦の一因となっている。プリオン病が治療可能になれば、もちろん感染しないに越したことはないが、このような摩擦も部分的に緩和される、と考えられる。世界では、毎年約7000人がプリオン病で亡くなっていると推定されるため、プリオン病治療薬が開発されれば、その国際的・社会的意義は極めて高い。P092に関する医師主導治験プロトコールを平成28年度内に作り上げ、治験相談を実施する。治験が開始されれば、本プロトコールに沿って、プリオン病の治療に向けた臨床現場でのP092塩の活用が事実上開始されることになる。

結論

進捗状況を総合的に考えると、平成29年より、第Ⅰ相に入ることが可能である。　　
また、企業との連携体制もできており（資料９参照）、その後の第Ⅱ/Ⅲ相試験、及び承認申請も計画通り進むものと考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415013C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: P092が抗プリオン作用を有し、マウス、及びカニクイサルに対して、発症抑制効果、及び発病後の寿命延長効果を有することが検証できた。2mg/Kgを静脈投与することにより、脳組織内にIC50の濃度で移行し、約一ヶ月間代謝されずに残存することが分かった。これは無毒性量よりもはるかに低い。これにより、非臨床ＰＯＣは取得できた、と考えられる。
• 臨床的観点からの成果: Japanese Consortium of Prion Disease (JACOP)を立ち上げ、オールジャパン体制での自然歴調査、及び治験を実施する体制を固めた。治験における薬物動態解析をP3で行う体制を整えた。また、治験薬概要書、非臨床試験総括報告書、医師主導型治験実施計画書を作成し、平成29年の治験開始に向けて準備を整えた。
• ガイドライン等の開発: 該当なし
• その他行政的観点からの成果: 該当なし
• その他のインパクト: 学内事前取材及び当日番組出演：「“先制医療”で防げ！アルツハイマー病に挑む」NHK総合ナビゲーション/取材、新聞掲載：「岐阜大、治験薬製造へヤコブ病、来月に設備完成」岐阜新聞朝刊 ,「プリオン病岐阜大が薬治験2017年1月開始 世界初」読売新聞,「プリオン病治験体制テーマ岐阜大が14日シンポ」岐阜新聞,「プリオン病薬、治験段階に岐阜大が医薬品製造施設を公開」中日新聞,「認知症起こす「プリオン病」岐阜大が新薬治験へ」毎日新聞

発表件数

• 原著論文（和文）: 13件
• 原著論文（英文等）: 52件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 42件
• 学会発表(国際学会等): 22件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 抗プリオン化合物のマレイン酸塩及びその製造方法、並びにその医薬組成物
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT出願：PCT/JP2015/52982 ; 発明者名: 桑田一夫 ; 権利者名: 国立大学法人 岐阜大学 ; 出願年月日: 20150203 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: プリオンタンパク質構造変換抑制剤及びその利用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-513378,特許第5665089号 ; 発明者名: 桑田一夫、木村力、武藤淳二 ; 権利者名: 国立大学法人 岐阜大学 ; 出願年月日: 20100513 ; 取得年月日: 20151219 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: アイソトープ標識化合物及びアイソトープ標識化合物前駆体
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2009-218247,特許第5618042号 ; 発明者名: 桑田一夫、木村力、武藤淳二、古山浩子、鈴木正昭、渡辺恭良、土居久志、佐古健生 ; 権利者名: 国立大学法人 岐阜大学 ; 出願年月日: 20090921 ; 取得年月日: 20140926 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Le Chang, Takeshi Ishikawa, Kazuo Kuwata, et al.; Protein-specific force field derived from the fragment molecular orbital method can improve protein-ligand binding interactions.; Journal of Computational Chemistry , 34 (14) , 1251-1257 (2013)
• 原著論文2: T. Ishikawa, R. R. Burri, Yuji O. Kamatari,et al.; A theoretical study of the two binding modes between lysozyme and tri-NAG with an explicit solvent model based on the fragment molecular orbital method.; Physical chemistry chemical physics , 15 (10) , 3646-3654 (2013)
• 原著論文3: Mashima Tsukasa, Nishikawa Fumiko, Kamatari Yuji, et al.; Anti-prion activity of an RNA aptamer and its structural basis.; Nucleic Acids Research , 41 (2) , 1355-1362 (2013)
• 原著論文4: Yuji Kamatari, Yosuke Hayano, Kei-ichi Yamaguchi, et al.; Characterizing antiprion compounds based on their binding properties to prion proteins: Implications as medical chaperones.; Protein Science , 22 (1) , 22-34 (2013)
• 原著論文5: Ishikawa Takeshi, Kuwata Kazuo.; RI-MP2 Gradient Calculation of Large Molecules Using the Fragment Molecular Orbital Method.; Journal of Physical Chemistry Letters , 3 (3) , 375-379 (2012)
• 原著論文6: Koji Fujita, Masafumi Harada, Makoto Sasaki,et al.; Multicentre, multiobserver study of diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery MRI for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a reliability and agreement study.; BMJ open , 2 (1) , e000649- (2012)
• 原著論文7: Takehiro Nakagaki, Katsuya Satoh, Daisuke Ishibashi,et al.; FK506 reduces abnormal prion protein through the activation of autolysosomal degradation and prolongs survival in prion-infected mice.; Autophagy , 9 (9) , 1386-1394 (2013)
• 原著論文8: Tsutomu Kimura, Takeo Sako, Siqin, Junji Hosokawa-Muto,et al.; Synthesis of an 11C-Labeled Antiprion GN8 Derivative and Evaluation of Its Brain Uptake by Positron Emission Tomography.; ChemMedChem , 8 (7) , 1035-1039 (2013)
• 原著論文9: Kei-ichi Yamaguchi ,Yuji O. Kamatari ,Mayuko Fukuoka ,et al.; Nearly Reversible Conformational Change of Amyloid Fibrils as Revealed by pH-Jump Experiments.; Biochemistry , 52 (39) , 6797-6806 (2013)
• 原著論文10: Kuwata Kazuo.; Logical Design of Medical Chaperone for Prion Diseases.; Current topics in medicinal chemistry , 13 (19) , 2432-2440 (2013)
• 原著論文11: Honda RP, Kei-ichi Yamaguchi, Kuwata K; Acid-induced Molten Globule State of a Prion Protein: Crucial Role of Strand 1-Helix 1-Strand 2 Segment; The Journal of biological chemistry , 289 (44) , 30355-30363 (2014)
• 原著論文12: Nakamaura Y, Ae R, Takumi I, et al.; Descriptive Epidemiology of Prion Disease in Japan: 1999-2012.; J Epidemiol. , 25 (1) , 8-14 (2015)
• 原著論文13: Fumiko Furukawa, Satoru Ishibashi, Nobuo Sanjo,et al.; Serial magnetic resonance imaging changes in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease with valine homozygosity at codon 129 of the prion protein gene; JAMA Neurology , 71 , 1186-1187 (2014)
• 原著論文14: Murayama Y, Masujin K, Imamura M, et al.; Ultrasensitive detection of PrP(Sc) in the cerebrospinal fluid and blood of macaques infected with bovine spongiform encephalopathy prion.; J Gen Virol. , 95 (11) , 2576-2588 (2014)
• 原著論文15: Sano K, Atarashi R, Ishibashi D, et al.; Conformational properties of prion strains can be transmitted to recombinant prion protein fibrils in real-time quaking-induced conversion.; J Virol , 88 (20) , 11791-11801 (2014)
• 原著論文16: 桑田一夫; 量子創薬―論理的形態制御学の原理―(Non-commutative Geometrical Drug Discovery ―The Principle of Geometrical Regulation―); YAKUGAKU ZASSHI , 132 (8) , 873-879 (2012)
• 原著論文17: 三條伸夫, 水澤英洋; プリオン病. In; 今日の神経疾患 治療指針 第2版 , 458-464 (2013)
• 原著論文18: 水澤英洋.; プリオン病. In; プリオン病診療ガイドライン2014 , 1-41 (2014)
• 原著論文19: 佐藤克也, 新 竜一郎, 西田教行; プリオン病の新しい診断法; Dementia Japan , 28 (2) , 189-196 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2018-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201415013Z
• 報告年月日: 2015年05月20日

収入

• (1)補助金交付額: 699,457,000円
• (2)補助金確定額: 699,457,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	373,216,560円
		人件費・謝金	37,535,654円
		旅費	3,451,978円
		その他	180,137,808円
	間接経費		105,115,000円
	合計		699,457,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-07
• 更新日: -