がん治療の副作用軽減ならびにがん患者のＱＯＬ向上のための漢方薬の臨床応用とその作用機構の解明

文献情報

• 文献番号: 201313024A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: がん治療の副作用軽減ならびにがん患者のＱＯＬ向上のための漢方薬の臨床応用とその作用機構の解明
• 課題番号: H22-３次がん-一般-035
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 上園 保仁(独立行政法人国立がん研究センター 研究所 がん患者病態生理研究分野)

研究分担者(所属機関)

• 乾　明夫(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科心身内科学分野)
• 大西　俊介(北海道大学大学院医学研究科 消化器内科学分野)
• 上田　陽一(産業医科大学医学部第１生理学)
• 塚田　俊彦(独立行政法人国立がん研究センター研究所家族性腫瘍研究分野)
• 藤宮　峯子(札幌医科大学医学部解剖学第２講座)
• 樋上　賀一(東京理科大学薬学部分子病理・代謝学研究室)
• 河野　透(医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院外科)
• 櫻木　範明(北海道大学大学院医学研究科生殖内分泌・腫瘍学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 18,231,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　平成19年よりがん対策基本法施行に伴い第一期がん対策推進基本計画が策定された。平成24年には第二期がん対策推進基本計画が閣議決定され、がん患者の生活の質の維持向上のための緩和医療ならびにその進展のための研究が推進されている。しかし未だ「がん悪液質」の症状改善対策、ならびに抗がん剤による悪心嘔吐等の副作用対策は不十分である。近年漢方薬、六君子湯が抗がん剤による食欲不振を改善させること、さらに抗がん剤の悪心嘔吐、便秘に大建中湯が有効であることがエビデンスを持って示されてきた。
　本研究では六君子湯・大建中湯等の漢方薬の作用メカニズムを基礎研究で明らかにすること、ならびに同漢方薬の有効性を臨床研究を用いて明らかにすることを目的とした。

研究方法

・これまでの研究で確立された85As2細胞移植がん悪液質モデルを用い、グレリン投与による摂食亢進作用減弱（グレリン抵抗性）に対する六君子湯経口投与の作用を検討した。
・六君子湯の中枢効果の解析のため、頭部fMRIを用いて六君子湯経口投与後の撮像を行い、解析を行った。
・ラットにパラクロロフェニルアラニンを腹腔内投与してセロトニン枯渇モデル動物を作製し、作製ラットにシスプラチンを投与し、その後、六君子湯投与による視床下部摂食関連ペプチド遺伝子発現量等を測定した。
・ACTH産生下垂体培養細胞AtT-20およびGH産生下垂体培養細胞GH3を用い、六君子湯による各細胞からのACTHおよびGH分泌への影響を免疫学的測定法により定量した。
・ラットの十二指腸を潅流し、潅流液中のセロトニン濃度を経時的に測定した。潅流1時間後にシスプラチン投与し、六君子湯投与群、シスプラチン投与群、シスプラチン＋六君子湯投与群で潅流液内のセロトニン濃度を比較した。
・カロリー制限ラット（30％、70%）と自由摂食群ラットの脂肪組織の解析を行い、六君子湯の有無での効果を検討した。
・ラットの近位大腸内腔に圧トランスデューサを装着し、腸管運動を観察記録した。大建中湯成分のターゲットであるカリウムチャネルの各種ブロッカー、オープナー、ならびに大建中湯成分の運動への効果を比較解析した。
・当研究班内のデータセンターとともに、「ゲムシタビン投与膵がん患者における軽度悪液質または前悪液質状態に対する六君子湯の悪液質進行抑制効果―無作為化第Ⅱ相比較試験」のプロトコール作成ならびに登録数を順調に進めるためのプロトコール改正作業を行った。さらに「シスプラチンを含む化学療法を施行される子宮がん患者の食欲不振に対する六君子湯の効果―無作為化第Ⅱ相比較試験」プロトコール作成を行い、臨床研究に着手した。

結果と考察

　ヒト胃がん細胞移植がん悪液質動物モデルを用い、悪液質の発症にTLR5シグナル経路の活性化、続いておこるLIF産生亢進が関与することを見出し、六君子湯は、LIF抑制ではなく、グレリン抵抗性の改善を介してがん悪液質を改善することを明らかにした。シスプラチンによる摂食抑制作用を六君子湯が改善するメカニズムはシスプラチンによるEC細胞からのセロトニン分泌を六君子湯が抑制することを証明した。
　一方、大建中湯の山椒成分と乾姜成分が低濃度で相乗的に働き、抗炎症作用を示すことを明らかにした。
　臨床研究では、膵がん患者を対象として臨床試験を開始した。加えて、シスプラチン投与に伴う嘔吐、食欲不振の六君子湯による抑制効果を検証するための第Ⅱ相臨床試験を開始した。

結論

　抗がん剤による悪心嘔吐等の消化器症状改善、体重減少、倦怠感などのがん悪液質の症状改善は、がん患者のQOL向上や生命予後に重要であるにも関わらず、治療法が確立されていない。当班では、六君子湯が抗がん剤による食思不振改善効果を有すること、また食欲改善ペプチドであるグレリンシグナルを増強することを見出した。臨床研究についての結果を待ち、解析を行っていく予定である。
　ほとんど副作用を有しない漢方薬が、抗がん剤副作用改善、ならびにがん悪液質症状改善に有効であることが科学的に立証されれば、両漢方薬は薬価収載されており、直ちに臨床現場での広範な応用が可能である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201313024B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: がん治療の副作用軽減ならびにがん患者のＱＯＬ向上のための漢方薬の臨床応用とその作用機構の解明
• 課題番号: H22-３次がん-一般-035
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 上園 保仁(独立行政法人国立がん研究センター 研究所 がん患者病態生理研究分野)

研究分担者(所属機関)

• 乾　明夫(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科心身内科学分野)
• 浅香　正博(北海道大学大学院医学研究科がん予防内科学講座)
• 木下　優子(日本大学医学部および日本大学医学部付属板橋病院)
• 上田　陽一(産業医科大学第一生理学 )
• 塚田　俊彦(独立行政法人国立がん研究センター研究所家族性腫瘍研究分野)
• 藤宮　峯子(札幌医科大学解剖学第２講座 )
• 樋上　賀一(東京理科大学薬学部分子病理•代謝学研究室)
• 岩瀬　哲(東京大学医学部附属病院緩和ケア診療部)
• 大西　俊介(北海道大学大学院医学研究科消化器内科学分野)
• 河野　透(医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院外科)
• 櫻木　範明(北海道大学大学院医学研究科生殖内分泌・腫瘍学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　平成19年よりがん対策基本法、平成24年には第二期がん対策推進基本計画決定され、がん患者の生活の質の維持向上のための緩和医療研究が推進されている。しかし「がん悪液質」の症状改善対策、ならびに抗がん剤による悪心嘔吐等の副作用対策については未だ不十分である。近年漢方薬が、抗がん剤による食欲不振を改善させることが明らかとなり、六君子湯の消化器症状改善効果等が注目されている。本研究は、漢方薬六君子湯・大建中湯の作用メカニズムを基礎研究で明らかにすること、ならびに同漢方薬の有効性を臨床研究を用いて明らかにすることを目的とした。

研究方法

・ヒト胃がん細胞85As2細胞を移植することでがん悪液質モデルラットを作製した。同モデルを用い、六君子湯の悪液質改善に至る効果をさまざまな手法を用いて解析した。
・六君子湯の中枢効果の解析のため、頭部fMRIを用いて六君子湯経口投与後の撮像を行い、解析を行った。
・ラットにシスプラチンを投与し抗がん剤モデルを作製した。同モデルを用いて六君子湯投与による視床下部摂食関連ペプチド遺伝子発現量等、中枢への作用をさまざまな方法で解析した。
・ACTH産生下垂体細胞AtT-20およびGH産生下垂体細胞GH3を用い、六君子湯投与によるセカンドメッセンジャーの変動、および細胞からのACTHおよびGH分泌への影響を定量した。
・ラットの十二指腸を潅流し、潅流液中のセロトニン濃度を測定した。1時間後シスプラチンを投与し、その後六君子湯投与群、シスプラチン投与群、シスプラチン＋六君子湯投与群で潅流液内のセロトニン濃度を比較した。さらにシスプラチンによる食思減退への六君子湯の効果を解析した。
・カロリー制限ラットと自由摂食群ラット、および悪液質ラットの脂肪組織をさまざまな方法で解析し、カロリー制限モデルと悪液質モデルでのやせについての六君子湯の効果を解析した。
・ラットの近位大腸内腔に圧トランスデューサを装着し、腸管運動を記録した。大建中湯の各成分の腸管への効果について総合的解析を行った。
・当研究班内のデータセンターとともに、「ゲムシタビン投与膵がん患者における軽度悪液質または前悪液質状態に対する六君子湯の悪液質進行抑制効果―無作為化第Ⅱ相比較試験」のプロトコール作成を行った。また登録数を順調に進めるための改正作業を行った。さらに「シスプラチンを含む化学療法を施行される子宮がん患者の食欲不振に対する六君子湯の効果―無作為化第Ⅱ相比較試験」プロトコール作成を行い、臨床研究に着手した。
・がん診療連携拠点病院ならびに緩和ケア施設を有する病院の緩和ケア医師にアンケート調査を行った。

結果と考察

　基礎研究においては、ヒトがん悪液質診断基準を満たす複数のがん悪液質モデル動物を作製し、悪液質改善に対する六君子湯の効果を解析した。六君子湯は末梢および中枢に働き、特に食思改善ペプチド、グレリンシグナルを高めることによりがん悪液質モデル動物の摂食量を改善し、体重低下を抑制することを明らかにした。さらに、抗がん剤シスプラチンで起こる消化器の異常運動ならびに食思不振症状は、六君子湯より改善されることを明らかにした。一方、大建中湯の成分がプロスタグランジンE2を特異的に抑制することを見出し、がんに伴う炎症や痛みを大建中湯によって抑制できる可能性を示した。
　臨床研究においては、膵がん患者を対象とした六君子湯の食思不振、体重減少の改善効果を調べる臨床試験を開始した。さらに子宮がん患者のシスプラチンによる嘔気嘔吐の改善に及ぼす六君子湯の効果についての臨床研究も登録を開始し、現在継続中である。
　がん診療連携拠点病院ならびに緩和ケア施設を有する病院の緩和ケア医師へのアンケート調査では、漢方薬に対する理解が大きいと考えられる回答が多かった。

結論

　本研究において、六君子湯が抗がん剤による食思不振改善効果を有すること、また食欲改善ペプチドであるグレリンシグナルを増強することを見出した。さらに大建中湯の抗炎症効果のメカニズムも明らかにした。
　ほとんど副作用を有しない漢方薬が、抗がん剤副作用改善、ならびにがん悪液質症状改善に有効であることが科学的に立証されれば、両漢方薬は薬価収載されており、直ちに臨床現場での広範な応用が可能となる。
　拠点病院ならびにPCUを有する病院の緩和ケア医師へのアンケート調査から、治療に苦慮している症状緩和に漢方薬が有効であると考えている医師が多いこと、６割を超える医師が漢方薬を使用しているという結果が得られた。漢方薬処方に重要と考えているのは「症状緩和効果があること」「QOL低下を改善させること」であり、漢方薬の症状緩和効果のエビデンスの確立が、がん患者のQOL向上のためにも重要な課題であることが浮き彫りになった。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201313024C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 漢方薬六君子湯は食思改善ペプチド、グレリンシグナルを高めることによりがん悪液質モデル動物の摂食量ならびに体重減少を改善させることを明らかにし、またグレリンシグナル亢進作用には、六君子湯の８つの生薬成分のうち、陳皮成分ヘスペリジンがグレリン分泌を促し、蒼朮成分のアトラクチロジンがグレリン受容体の感受性を高めること、さらに生姜成分のジンゲロールがグレリンの分解を抑制することを証明し、生薬成分が相乗的に作用を発揮していることを明らかにした。六君子湯のがん悪液質食思改善メカニズムが明らかとなった。
• 臨床的観点からの成果: がん悪液質による体重減少、食思不振等の消化器症状を漢方薬六君子湯が改善するという基礎研究を通して計画された「ゲムシタビン投与膵がん患者における軽度悪液質または前悪液質状態に対する六君子湯の悪液質進行抑制効果―無作為化第Ⅱ相比較試験」さらに抗がん剤シスプラチンで起こる消化器症状の改善に六君子湯が有効であるかの「シスプラチンを含む化学療法を施行される子宮がん患者の食欲不振に対する六君子湯の効果―無作為化第II相比較試験」は現在北海道大学を中心とする16施設で患者登録継続中である。
• ガイドライン等の開発: 漢方薬の作用メカニズムを生薬成分レベルで明らかにし、また当研究で得られた質の高い漢方臨床研究結果は、2014年日本緩和医療学会「補完代替療法ガイドライン改訂ワーキンググループ」によるガイドライン作成の基礎資料となり、当研究の研究代表者はワーキンググループ漢方薬部門の責任者を務めている。
• その他行政的観点からの成果: これまでに漢方薬を成分ベースで詳細に研究を行い、いわゆる西洋の土俵で薬物の作用メカニズムを解析した研究は行われてこなかった。加えて膵がん患者の悪液質および子宮がんで抗がん剤を受ける患者の食思不振、嘔吐等の消化器症状に対する無作為化第２相試験を初めて計画し実施した。当研究結果はがん患者に対する漢方薬の適切な使用についての標準化に寄与した。また厚労科研費による研究の毎年の国民への公開セミナーによる報告、啓発は厚生労働研究行政の面からもプラスになったと確信する。
• その他のインパクト: 当研究班の漢方の基礎研究を通して、がん患者の生活の質の改善に漢方薬が貢献できることを示した。本研究班で行われた研究は〝読売新聞〟〝毎日新聞〟など計20の新聞に取り上げられ、また〝メディカル朝日〟〝日経メディカル〟〝テーミス〟など12の雑誌に特集として取り上げられた。さらに研究代表者の活動はTBS〝夢の扉（30分番組）〟NHK（Eテレ）〝TVシンポジウム〟に取り上げられるなど、研究結果は広く国民に伝えられた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 118件
• その他論文(和文): 32件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 151件
• 学会発表(国際学会等): 45件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 20件 ; 市民公開セミナー3回、医療関係者向け漢方キャラバン17回

特許

• 特許の名称: 悪液質改善剤（10P016）
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2012-121846 ; 発明者名: 乾明夫、浅川明弘、藤塚直樹 、定金千春 ; 出願年月日: 20101209 ; 取得年月日: 20120628 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: Method of treating ischemia/reperfusion
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2012/052565 ; 発明者名: Higami Y, Okita N, Matsushima S ; 出願年月日: 20110131 ; 取得年月日: 20120809 ; 国内外の別: 国際

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yokoyama T, Uezono Y, UetaY et al.; Allyl isothiocyanates and cinnamaldehyde potentiate miniature excitatory postsynaptic inputsin the sipraoptic nucleus in rats.; Eur J Pharmacol , 655 (1-3) , 31-37 (2011); 10.1016/j.ejphar.2011.01.011
• 原著論文2: Hashimoto H, Ueta Y.; Central effects of ghrelin, a unique peptide, on appetite and fluid/water drinking behavior.; Curr Protein Pept Sci , 12 (4) , 280-287 (2011); 10.2174/138920311795906727
• 原著論文3: Suzuki M, Narita M, Uezono Y et al. ; Changes in the melancortin receptors in the hypothalamus of a rat model of cancer cachexia.; Synapse , 66 (8) , 747-751 (2012); 10.1002/syn.21559
• 原著論文4: Suzuki M, Narita M, Uezono Y et al.; The sensation of abdominal pain induced by peritoneal carcinomatosis is accompanied expression of substance P and by changes in the μ-opioid receptors in the spinal cord of mice.; Anesthesiology , 117 (4) , 847-856 (2012); 10.1097/ALN.0b013e31826a4ac8
• 原著論文5: Uezono Y, Miyano K, Sudo Y et al.; A review of traditional Japanese medicines and their potential mechanism of action.; Curr Pharm Des , 18 (31) , 4839-4853 (2012); 10.2174/138161212803216924
• 原著論文6: Iwase S, Inui A, Uezono Y et al.; The clinical use of Kampo medicines (traditional Japanese herbal treatments) for controlling cancer patients' symptoms in Japan: a national cross-sectional survey.; BMC Complement Altern Med , 12 , 222- (2012); 10.1186/1472-6882-12-222
• 原著論文7: Fujitsuka N, Fujimiya M, Inui A et al.; Ghrelin and gastrointestinal movement.; Methods Enzymol , 514 , 289-301 (2012); 10.1016/B978-0-12-381272-8.00018-0
• 原著論文8: Hashimoto H, Uezono Y, Ueta Y.; Pathophysiological function of oxytocin secreted by neuropeptides: A mini review.; Pathophysiology , 19 (4) , 283-298 (2012); 10.1016/j.pathophys.2012.07.005
• 原著論文9: Nagamura Y, Yamazaki M, Tsukada T et al.; A novel splice site mutation of the MEN1 gene identified in a patient with primary hyperparathyroidism.; Endocr J , 59 (6) , 523-530 (2012); 10.1507/endocrj.EJ12-0037
• 原著論文10: Nagamura Y, Yamazaki M, Tsukada T et al.; Sakurai A. Application of an intracellular stability test of a novel missense menin mutant to the diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 1.; Endocr J , 59 (12) , 1093-1098 (2012); 10.1507/endocrj.EJ12-0145
• 原著論文11: Miki K, Maekura R, Ohnishi Set al.; Ghrelin treatment of cachectic patients with chronic obstructive pulmonary disease: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.; PLoS One , 7 (5) , e35708- (2012); 10.1371/journal.pone.0035708
• 原著論文12: Yanagihara K, Takigahira M, Uezono Y et al.; Inhibitory effects of isoflavones on tumor growth and cachexia in newly established cachectic mouse models carrying human stomach cancers.; Nutr Cancer , 65 (4) , 578-589 (2013); 10.1080/01635581.2013.776089
• 原著論文13: Suzuki H, Asakawa A, Inui A et al.; Cancer cachexia pathophysiology and translational aspect of herbal medicine.; Jpn J Clin Oncol , 43 (7) , 695-705 (2013); 10.1093/jjco/hyt075
• 原著論文14: Yoshimura M, Uezono Y, Ueta Y et al.; The gene expression of the hypothalamic feeding-regulating peptides in cisplatin-induced anorexic rats.; Peptides , 46 , 13-19 (2013); 10.1016/j.peptides.2013.04.019
• 原著論文15: Terawaki K, Higami Y, Uezono Y et al.; Novel cancer cachexia model by peritoneal dissemination-derived cell line established from human stomach cancer cell.; Am J Physiol Endocrinol Metab , 306 (4) , E373-E387 (2014); 10.1152/ajpendo.00116.2013
• 原著論文16: Yoshimura M, Uezono Y, Ueta Y et al.; Effects of food deprivation on the hypothalamic feeding-regulating peptides gene expression in serotonin depleted rats.; J Physiol Sci , 64 (2) , 97-104 (2014); 10.1007/s12576-013-0296-1
• 原著論文17: Kono T, Suzuki Y, Uezono Y et al.; Preventive effect of oral goshajinkigan on chronic oxaliplatin-induced hypoesthesia in rats.; Sci Rep , 5 , 16078- (2015); 10.1038/srep16078
• 原著論文18: Miyano K, Ueno T, Uezono Y et al.; Treatment for cancer patients with oral mucositis: assessment based on the Mucositis study group of MASCC/ISOO in 2013 and proposal of possible novel treatment with a Japanese herbal medicine.; Curr Pharm Des , 22 (15) , 2270-2278 (2016); 10.2174/1381612822666160219120842
• 原著論文19: Terawaki K, Kashiwase Y, Sawada Y et al.; Development of ghrelin resistance in a cancer cachexia rat model using human gastric cancer-derived 85As2 cells and the palliative effects of the kampo medicine rikkunshito on the model.; PLoS One , 12 (3) , e0173113- (2017); 10.1371/journal.pone.0173113
• 原著論文20: Ohnishi S, Watari H, Kanno M et al.; Additive effect of rikkunshito, an herbal medicine, on chemotherapy-induced nausea, vomiting, and anorexia in uterine cervical or corpus cancer patients treated with cisplatin and paclitaxel: results of a randomized phase II study (JORTC KMP-02).; J Gynecol Oncol , 28 (4) , e44- (2017); 10.3802/jgo.2017.28.e44

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2018-06-19

収支報告書

• 文献番号: 201313024Z
• 報告年月日: 2014年10月03日

収入

• (1)補助金交付額: 23,700,000円
• (2)補助金確定額: 23,700,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,963,414円
		人件費・謝金	86,000円
		旅費	1,819,170円
		その他	7,363,699円
	間接経費		5,469,000円
	合計		23,701,283円

備考

備考

支出の「合計」は自己資金1,283円を含む。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-10
• 更新日: -