慢性心不全の予後を改善するための非侵襲で安全・安心な無痛性ICDの実用化臨床試験

文献情報

• 文献番号: 201212007A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 慢性心不全の予後を改善するための非侵襲で安全・安心な無痛性ICDの実用化臨床試験
• 課題番号: H20-活動-指定-007
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 砂川 賢二(九州大学大学院医学研究院 循環器内科)

研究分担者(所属機関)

• 戸高浩司(九州大学病院　ARO次世代医療センター)
• 富永　隆治(九州大学大学院医学研究院　循環器外科)
• 杉町　勝(国立循環器病研究センター　循環動態制御部)
• 稲垣　正司(国立循環器病研究センター　循環動態制御部)
• 鎌倉　史郎(国立循環器病研究センター　内科心臓部門)
• 久田　俊明(東京大学　新領域創成科学研究科)
• 吉澤　誠(東北大学　サイバーサイエンスセンター)
• 清水　一夫(オリンパス株式会社　研究開発センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（医療機器［ナノテクノロジー等］総合推進研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 221,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高齢人口の増加にともない、循環器疾患が爆発的に増加するなかで、最終病像である慢性心不全が激増している。慢性心不全の5年生存率は50％に満たず、新たな治療法の開発は人類喫緊の課題である。近年、植込型除細動装置（ICD）治療による慢性心不全の予後改善が報告され、機器治療に対する期待が高まっている。しかしながら現行ＩＣＤは心不全の進行を阻止し得ず、致死的不整脈の発生の抑制もできない。致死的不整脈が発生した場合には意識消失は不可避であり、患者は自動車の運転の制限など、日常生活に大きな支障がでる。さらに、誤動作の確率が低くなく、覚醒下で大電力除細動を行うため、耐え難い苦痛に苛まれる。生活の制限、誤動作への不安など、患者のＱＯＬは極端に悪い。本研究はこれらの既存のICDの限界を克服することのできる、心不全の進行を阻止し、意識消失を起こさず、かつ苦痛を伴わない除細動が可能な次世代ICD（超ICD）の開発を目的とする。

研究方法

我々は超ICDの開発にあたり、４つの開発要素にわけ、研究を推進した。①電極開発（形状、配置、素材）：低電力化の根幹である。電極のデザインを変更するたびに動物実験でその性能を確認するのは極めて効率が悪い。本研究では心室細動の大規模数値シミュレーターを用いて、電極構造と配置のスクリーニングを行う。その上で、優れたものについてのみ物理的に設計試作し、動物実験を行い実際の性能を確認する。②本体開発：基本的には電子器機であり、仕様を確定したのち、汎用パーツでプロトタイプを試作し基本性能を確認する。その上で、実用化に不可欠な小型化、省電力化を専用LSI（ASIC）を開発することで同時に実現する。③診断論理開発：心室細動になった際に意識消失を起こす前に除細動するためには高速診断が必要になる。既存のICDは比較的単純な不整脈の診断論理が用いられている。診断論理の複雑化は精度を向上させるが、論理処理プログラムの増加が不可避であり、消費電力を増加させる。本研究では単純でかつ診断精度の高い診断論理の開発をめざす。④植込み手技の開発：試作された器機を用いて臨床応用に向けて植込み手術手技を開発する。心不全の進行を予防し不整脈の発生そのものを抑制する自律神経介入に関する研究開発については、知財と関連するので割愛する。

結果と考察

本年度は最終年度であり、これまでの成果を反映させ、臨床試験に使用する超ICDの仕様決定および試作を行った。最大の開発課題であった電極はスパコンを駆使した心室細動の数値シミュレーションを用いて最適化を行った。その中から動物実験で最も優れた性能を示した電極を選択した。その結果、従来の1／10以下の超低電力除細動が実現した。本体はLSI(ASIC)化することにより劇的な小型化と省電力化が実現し、年単位の連続動作が可能になった。意識消失前に除細動を行うためには、不整脈の高速診断が必要である。複数点で記録された心内心電図を論理処理することで数秒以内の正確な不整脈診断が可能になった。慢性大動物にすべての機能を有した試作超ＩＣＤを低侵襲に植え込む技術を開発した。詳細は知財や実用化戦略に関わるために割愛する。
当該研究で開発した超ICDは独自機能を搭載することにより、致死的不整脈を治療する。とりわけ意識消失をきたすことなく、覚醒化に超低電力でおこなう無痛性除細動は、従前のICDの大電力除細動にともなう患者の苦痛と不安を一掃する画期的な機能である。重症心不全患者の生命予後のみならず、QOLの劇的な改善に資することができ、その医学的インパクトは計りしれない。現在のＩＣＤはその侵襲性故に適応疾患が限られる。しかしながら、当該の超ＩＣＤは低侵襲であることから、適応そのものが拡大し、病苦に苛まれる多くの患者の救済に資することができる。

結論

現行ＩＣＤの多くの限界を克服する次世代の低侵襲で無痛性の超ＩＣＤの試作ができ、その機能が確認された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-09-03
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201212007B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 慢性心不全の予後を改善するための非侵襲で安全・安心な無痛性ICDの実用化臨床試験
• 課題番号: H20-活動-指定-007
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 砂川 賢二(九州大学大学院医学研究院 循環器内科)

研究分担者(所属機関)

• 戸高　浩司(九州大学病院　ARO次世代医療センター)
• 富永　隆治(九州大学大学院医学研究院　循環器外科)
• 杉町　勝(国立循環器病研究センター　循環動態制御部)
• 稲垣　正司(国立循環器病研究センター　循環動態制御部)
• 鎌倉　史朗(国立循環器病研究センター　内科心臓部門)
• 久田　俊明(東京大学　新領域創成科学研究科)
• 吉澤　誠(東北大学　サイバーサイエンスセンター)
• 清水　一夫(オリンパス株式会社　研究開発センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（医療機器［ナノテクノロジー等］総合推進研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高齢人口の増加にともない、循環器疾患が爆発的に増加するなかで、最終病像である慢性心不全が激増している。慢性心不全の5年生存率は50％に満たず、新たな治療法の開発は人類喫緊の課題である。近年、植込型除細動装置（ICD）治療による慢性心不全の予後改善が報告され、機器治療に対する期待が高まっている。しかしながら現行ＩＣＤは心不全の進行を阻止し得ず、致死的不整脈の発生の抑制もできない。致死的不整脈が発生した場合には意識消失は不可避であり、患者は自動車の運転の制限など、日常生活に大きな支障がでる。さらに、誤動作の確率が低くなく、覚醒下で大電力除細動を行うため、耐え難い苦痛に苛まれる。生活の制限、誤動作への不安など、患者のＱＯＬは極端に悪い。本研究はこれらの既存のICDの限界を克服する次世代ICD（超ICD）の開発を目的とする。

研究方法

超ICDの開発効率をあげるために、全体を４つの開発課題に分け、それぞれについて計画的に研究開発を推進した。①電極開発（形状、配置、素材、電流波形）：低電力除細動の根幹である。電極のデザインを変更するたびに動物実験でその性能を確認するのは効率が悪い。本研究では心室細動の大規模数値シミュレーターを用いて、電極構造と配置および電流波形のスクリーニングを行う。その上で、低電力で除細動が可能であった仕様についてのみ試作し、動物実験を行い、実際の性能を確認する。②本体開発：超ICDに必要な仕様を確定したのち、汎用パーツでプロトタイプを試作し基本性能を確認する。その上で、実用化に不可欠な小型化、省電力化は専用LSI（ASIC）を開発することで実現する。③診断論理開発：意識消失前に除細動をするためには高速診断が必要になる。既存のICDは比較的単純な診断論理を用いている。診断論理の複雑化は精度を向上させるが、消費電力も増加させる。本研究では単純でかつ精度の高い診断論理の開発をめざす。④植込み手技の開発：臨床応用に向けて試作された超ICDを植込む手術手技を開発する。心不全の進行を予防し不整脈の発生そのものを抑制する自律神経介入に関する開発については、知財と関連するので割愛する。

結果と考察

以下に5年間の開発経過と考察を示す。
①電極開発：既存ICDは３０J近い高電力で除細動する。除細動に際しては左鎖骨下の本体と右室内電極間で大電流を流す。そのため、心臓以外の多くの組織（骨格筋や神経）が刺激される。心臓以外に流れる電流は無駄なエネルギーの消費であるばかりでなく、衝撃や苦痛の根源である。そこで我々は心臓にだけ高い電流密度が実現でき、低電力除細動が可能な電極配置、電極構造、電流波形を探索した。その結果、従来の1／10以下の超低電力除細動が実現した。
②本体開発：高電圧発生回路、心電図検出回路、ペーシング回路（心室再同期機能を含む）、自律神経修飾刺激回路、制御回路、電源回路のおのおのについて汎用な仕様を確定した。これらの仕様に基づき、汎用パーツを用いてプロトタイプを試作し基本性能を確認した。０次試作では容量500mlで消費電流60mA であった。23～24年度の最終試作では、容量50ml、消費電流60µA と０次試作の容量で1／10、消費電流で1／1000を実現した。その結果、最終試作装置は年単位の連続動作が可能であり、実用化レベルに到達した。慢性動物実験で最終試作モデルを用いて3ヶ月をこえる植込みを繰り返し、安定して動作することを確認した。
③不整脈診断論理開発：意識消失前に除細動を行うためには、不整脈の高速診断が必要である。複数点で記録された心内心電図を相互相関処理することで、高速診断が可能になった。論理処理の最適化を行うことで、消費電力を増やさずに診断精度の向上が実現できた。診断時間の短縮に加えて超ICDでは除細動電力が低いことから、キャパシタンスに充電するための時間も劇的に短縮できる。その結果、心室細動発症から除細動までの時間も数秒以内になった。
④慢性大動物にすべての機能を実装した試作超ＩＣＤを低侵襲に植込む技術を開発した。3ヶ月を超える慢性実験を繰り返し、手術手技の安全性を確認した。
本研究で開発した超低電力除細動は、従前のICDの大電力除細動にともなう苦痛と不安を一掃する画期的な機能である。重症心不全患者の生命予後のみならず、QOLの劇的な改善に資することができ、その医学的インパクトは計りしれない。現在のＩＣＤはその侵襲性故に適応疾患が限られる。しかしながら、当該の超ＩＣＤは低侵襲であることから、適応そのものが拡大し、病苦に苛まれる多くの患者の救済に資することができる。

結論

現行ＩＣＤの多くの限界を克服する次世代の低侵襲で無痛性の超ＩＣＤの試作ができ、その機能が確認された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-09-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201212007C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 現在の植込み型除細動装置（ICD）は致死的不整脈を予防できず心不全の悪化も阻止できない。さらに、大電力除細動を行うため、意識下では著しい苦痛を伴う。本研究は電子的に自律神経緊張に介入し、心不全の進行を阻止し致死的不整脈を予防する新たな医療技術を開発した。さらに、スパコンを駆使した不整脈シミュレーターを用いて電極の形状、配置、電流パターンの最適化を行うことで、開発期間が劇的に短縮した。不整脈診断は相関を用いることで高速化された。何れも従来のICDの能力を遙かに凌駕するものであり学術的な貢献は大きい
• 臨床的観点からの成果: 現在の植込み型除細動装置は致死的不整脈を予防できず心不全の悪化も阻止できない。さらに大電力除細動を行うため、意識下では著しい苦痛を伴う。そのため、従来のICDを植込まれた患者は意識消失や覚醒下除細動の不安に脅かされ、QOLは極端に悪い。本研究で開発されたICDは自律神経介入で心不全の進行を予防することで不整脈の発生を抑えると共に、低電力除細動で患者の苦痛を最小限にする。また、高速診断により意識消失も抑えることができ車の運転などの日常生活に必須な活動の制限が無くなり、患者のQOLを劇的に改善する。
• ガイドライン等の開発: 医療機器のデバイスサイクルは薬剤よりも遙かに短いことから、新たな医療機器のガイドラインへの落とし込みは容易ではない。医療機器承認の遅れを克服するために、H17年度から厚生労働省に「次世代医療機器評価指標検討会」、経済産業省に「医療機器開発ガイドライン評価検討委員会」が立ち上がり、医療機器に特化したガイドライン作成が検討された。本研究の骨子となる医療機器コンセプトに関しては､21年度にバイオニック医療機器分野：神経刺激装置：植込み型神経刺激装置開発ガイドライン2010として整備された。
• その他行政的観点からの成果: 安倍政権の経済政策で成長戦略の柱として再生医療と医療機器が上げられている。これらの政策は、我が国の医療機器産業が潜在的な開発能力を有しながらも､一方的な輸入に頼っていることにその背景がある。本研究事業は先端医療開発特区（スーパー特区）に指定されており、我が国の医療機器開発の拠点の一つになっている。神経介入治療機器開発は当該研究チームに限られており、その将来性の期待から、前述のガイドラインの策定へ繋がった。
• その他のインパクト: 本研究は多くのマスコミに取り上げられた。全国紙では読売新聞、日本経済新聞、日刊工業新聞、科学新聞などが取り上げている。また地方紙では西日本新聞が本研究を取り上げている。毎日メディカルジャーナルでも特集が組まれた。TV出演はRKB「とっても健康ランド」に出演した。メディアへの露出は研究成果を一般国民に知らせる極めて重要なプロセスであり、今後も続けていきたい。また、先端的な医療は医学界においても周知は容易ではない。そのため、全国区各地で本研究に関連した講演を行っており、すでに数10回に達している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 15件
• 原著論文（英文等）: 214件
• その他論文(和文): 7件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 186件
• 学会発表(国際学会等): 199件
• その他成果(特許の出願): 31件
• その他成果(特許の取得): 16件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 10件 ; 新聞報道

特許

• 特許の名称: 生体調節機能代替を用いた治療用システム並びに該システムに基づく心臓ペーシングシステム、血圧調節システム及び心疾患治療用システム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: US 7,962,216 B2 ; 発明者名: 砂川賢二、杉町勝、佐藤隆幸 ; 権利者名: 砂川賢二、杉町勝、佐藤隆幸 ; 取得年月日: 20110614 ; 国内外の別: 米国

• 特許の名称: 生体調節機能代替を用いた治療用システム並びに該システムに基づく心臓ペーシングシステム、血圧調節システム及び心疾患治療用システム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 4189448号 ; 発明者名: 砂川 賢二・杉町 勝・佐藤 隆幸 ; 権利者名: 砂川 賢二・杉町 勝・佐藤 隆幸 ; 取得年月日: 20080926 ; 国内外の別: 日本

• 特許の名称: 生体状況評価装置および生体評価信号算出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5161671号 ; 発明者名: 吉澤誠，阿部誠，杉田典大，ケンジ・バウ，山中篤 ; 権利者名: 吉澤誠，阿部誠，杉田典大，ケンジ・バウ，山中篤 ; 取得年月日: 20121221 ; 国内外の別: 日本

• 特許の名称: 心臓状態解析装置および除細動装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5181149号 ; 発明者名: 山本佳奈子，吉澤誠，清水一夫，小林正敏 ; 権利者名: 山本佳奈子，吉澤誠，清水一夫，小林正敏 ; 取得年月日: 20130125 ; 国内外の別: 日本

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kawada T, Mizuno M, Shimizu S, Uemura K, Kamiya A, Sugimachi M. ; Angiotensin II disproportionally attenuates dynamic vagal and sympathetic heart rate controls. ; Am J Physiol Heart Circ Physiol. , 296 (5) , H1666-H1674 (2009); doi:10.1152/ajpheart.01041.2008
• 原著論文2: Seo K, Inagaki M, Nishimura S, Hidaka I, Sugimachi M, Hisada T, Sugiura S; Structural heterogeneity in the ventricular wall plays a significant role in the initiation of stretch-induced arrhythmias in perfused rabbit right ventricular tissues and whole heart preparations; Circ Res. , 106 (1) , 176-184 (2010); doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.20.3828
• 原著論文3: Sugimachi M, Sunagawa K. ; Bionic cardiology: exploration into a wealth of controllable body parts in the cardiovascular system. ; IEEE Rev Biomed Eng , 2 , 172-184 (2009); doi:10.1109/RBME.2009.2034623
• 原著論文4: Sugai TK, Yoshizawa M, Abe M, Shimizu K, Inagaki M, Sugimachi M, Sunagawa K.; Preliminary study on the detection of cardiac arrhythmias based on multiple simultaneous electrograms.; Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. , 1 , 2498-2501 (2009); doi: 10.1109/EMBS.2009.5335157
• 原著論文5: Kawada T, Li M, Kamiya A, Shimizu S, Uemura K, Yamamoto H, Sugimachi M.; Open-loop dynamic and static characteristics of the carotid sinus baroreflex in rats with chronic heart failure after myocardial infarction. ; J Physiol Sci , 60 (4) , 283-298 (2010); doi: 10.1007/s12576-010-0096-9
• 原著論文6: Mizuno M, Kawada T, Kamiya A, Miyamoto T, Shimizu S, Shishido T, Smith SA, Sugimachi M. ; Dynamic characteristics of heart rate control by the autonomic nervous system in rats. ; Exp Physiol. , 95 (9) , 919-925 (2010); doi: 10.1113/expphysiol.2010.053090
• 原著論文7: Sunagawa K, Sugimachi M. ; Development of artificial bionic baroreflex system. ; Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. , 1 , 3446-3448 (2010); doi: 10.1109/IEMBS.2010.5627863
• 原著論文8: Kawada T, Shimizu S, Kamiya A, Sata Y, Uemura K, Sugimachi M. ; Dynamic characteristics of baroreflex neural and peripheral arcs are preserved in spontaneously hypertensive rats. ; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. , 300 (1) , R155-R165 (2011); doi: 10.1152/ajpregu.00540.2010
• 原著論文9: Mizuno M, Kawada T, Kamiya A, Miyamoto T, Shimizu S, Shishido T, Smith SA, Sugimachi M; Exercise training augments the dynamic heart rate response to vagal but not sympathetic stimulation in rats. ; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. , 300 (4) , R969-R977 (2011); doi: 10.1152/ajpregu.00768.2010
• 原著論文10: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sonobe T, Kamiya A, Shishido T, Tokudome T, Hosoda H et al; Centrally administered ghrelin activates cardiac vagal nerve in anesthetized rabbits; Auton Neurosci. , 162 (1-2) , 60-65 (2011); doi: 10.1016/j.autneu.2011.04.001
• 原著論文11: Kawada T, Shimizu S, Sata Y, Kamiya A, Sunagawa K, Sugimachi M.; Consideration on step duration to assess open-loop static characteristics of the carotid sinus baroreflex in rats. ; Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. , 2011 , 689-692 (2011); doi: 10.1109/IEMBS.2011.6090155
• 原著論文12: Kawada T, Shimizu S, Li M, Kamiya A, Uemura K, Sata Y, Yamamoto H, Sugimachi M.; Contrasting effects of moderate vagal stimulation on heart rate and carotid sinus baroreflex-mediated sympathetic arterial pressure regulation in rats.; Life Sci. , 89 (13-14) , 498-503 (2011); doi: 10.1016/j.lfs.2011.07.026
• 原著論文13: Kawada T, Li M, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, Turner MJ, Mizuno M, Sugimachi M.; High-frequency dominant depression of peripheral vagal control of heart rate in rats with chronic heart failure. ; Acta Physiol (Oxf) , 207 (3) , 494-502 (2013); doi: 10.1111/apha.12055
• 原著論文14: Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, Sata Y, Shirai M, Sugimachi M.; Central vagal activation by alpha(2) -adrenergic stimulation is impaired in spontaneously hypertensive rats.; Acta Physiol (Oxf) , 206 (1) , 72-79 (2012); doi: 10.1111/j.1748-1716.2012.02439.x
• 原著論文15: Kawada T, Uemura K, Shimizu S, Kamiya A, Turner MJ, Mizuno M, Sunagawa K, Sugimachi M. ; Consideration on parameter determination of a new model describing dynamic vagal heart rate control in rats. ; Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. , 2012 , 3809-3812 (2012); doi: 10.1109/EMBC.2012.6346797
• 原著論文16: Makimoto H, Kamakura S, Aihara N, Noda T, Nakajima I, Yokoyama T, Doi A, Kawata H et al; Clinical impact of the number of extrastimuli in programmed electrical stimulation in patients with Brugada type 1 electrocardiogram.; Heart Rhythm. , 9 , 242-248 (2012)
• 原著論文17: Kawata H, Noda T, Yamada Y, Okamura H, Satomi K, Aiba T, Takaki H et al; Effect of sodium-channel blockade on early repolarization in inferior/lateral leads in patients with idiopathic ventricular fibrillation and Brugada syndrome. ; Heart Rhythm , 9 , 77-83 (2012)
• 原著論文18: Makimoto H, Nakagawa E, Takaki H, Yamada Y, Okamura H, Noda T, Satomi K, Suyama K et al; Augmented ST-segment elevation during recovery from exercise predicts cardiac events in patients with Brugada syndrome. ; J Am Coll Cardiol. , 56 , 1576-1584 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-26
• 更新日: 2017-06-19

収支報告書

• 文献番号: 201212007Z