カーボンナノチューブとＰＥＥＫ材を複合する技術を活用した脊椎手術のための高機能インプラントの開発

文献情報

• 文献番号: 201408003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: カーボンナノチューブとＰＥＥＫ材を複合する技術を活用した脊椎手術のための高機能インプラントの開発
• 課題番号: H24-医療機器-一般-003
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 齋藤 直人(国立大学法人信州大学 バイオメディカル研究所)

研究分担者(所属機関)

• 加藤　博之(国立大学法人信州大学　医学部)
• 高橋　淳(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 薄井　雄企(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 羽二生　久夫(国立大学法人信州大学　バイオメディカル研究所)
• 伊東　清志　(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 青木　薫(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 高梨　誠司(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 岡本　正則(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 小林　伸輔(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 野村　博紀(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 田中　学(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 森山　茂章(福岡大学　工学部)
• 西村　直之(ナカシマメディカル株式会社　製造部)
• 湯谷　知世(ナカシマメディカル株式会社　開発部)
• 赤木　雅道(ナカシマメディカル株式会社　開発部)
• 奥山　真紀子(ナカシマメディカル株式会社　開発部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 【補助金】 医療機器開発推進研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 30,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

研究目的
我が国の脊椎疾患を有する患者数は、高齢化の影響を受けて急速に増加しており、いわば国民的疾患の様相を呈している。多くの脊椎手術で行われる脊椎固定では、脊椎椎体スペーサーが用いられる。しかし、以前より脊椎椎体スペーサーに使用されているチタン金属は、骨に比べて硬すぎるために母床の脊椎椎体が圧潰することがある。これにより、複数回手術が必要になる、機能障害が発生するなどの問題が多数生じている。このため近年は、ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）材が頻用されるようになった。PEEKを脊椎椎体スペーサーに使用すると、金属材料に比して弾性率が低いため、椎体が圧潰することが少ない。しかしPEEKは骨親和性が低いため、骨移植を併用した場合でも骨癒合しにくく、不安定性が生じるという大きな欠点がある。このように、現在の脊椎椎体スペーサーによる脊椎固定には多くの問題があるが、今後も脊椎手術が増加し続けることは確実である。このような状況において、日本で発見されたカーボンナノチューブ（CNT）はナノテクノロジー材料の代表であり、近年急速に生体材料への応用研究が活発になっている。本研究では、独自に開発したCNT複合技術をシーズとしてPEEK材に適用し、新しいCNTとPEEKの複合材料（CNT/PEEK）を開発する。目的とする製品は、強度が高いが弾性率が骨に近似し、骨親和性の高い理想的なCNT/PEEK脊椎椎体スペーサーである。この開発に成功すれば、手術を必要とする多くの重症脊椎患者に有用な、日本発の革新的医療機器になることが期待できる。

研究方法

1. CNT/PEEK材料開発
素材設計、生体親和性構造設計、試験片製造、機械的特性評価を平成25年度に引き続いて実施した。本年度は特に3の実験のために、多数の試験片を製造した。
2. インプラントのデザイン設計技術開発
平成25年度に引き続いて有限要素シミュレーションを実施してインプラント設計にフィードバックし、最適な形状デザインの設計技術を開発した。
3. CNT/PEEKの生体安全性評価、骨親和性評価
平成25年度に引き続いてCNT/PEEK試験片の皮下埋込みで、長期試験の組織評価を行った。また、遺伝子改変発癌性マウスのCNT皮下埋込み試験において組織評価を行った。本年度は特に、表面性状を改良したCNT/PEEK試験片の骨埋込みによりPush-out試験を実施した。さらに、CNT/PEEK試験片を用いたin vitroのCa、HA析出評価、骨芽細胞接着性、骨芽細胞分化マーカー定量等の試験を実施した。
4. 安全性試験
外部GLP試験対応機関において、骨内埋植試験4週、骨内埋植試験12週、⑨亜急性毒性試験の結果を得た。

結果と考察

CNT/PEEK材料開発研究として、素材設計・機械的特性評価で骨に近い弾性率達成の目途をつけ、更に他の材料を添加した場合に比較して、結晶成長速度が大幅に向上することが明らかになった。生体親和性構造設計は、骨親和性評価のために多くの試験片を製造した。インプラントデザイン設計技術開発は、有限要素シミュレーションによる構造解析を実施して、力学的に最適なインプラントの材料とデザインの設計が可能になった。さらに、CNT/PEEK試験片の皮下埋込みで、長期試験の組織評価を行った。また、CNT/PEEK試験片の表面性状を改良して、骨埋込み試験及び骨親和性に特化したin vitroの試験を実施したが、十分な向上が認められなかった。安全性試験では、GLP規格に基づいた全ての試験を完了し、問題は認めなかった。PMDA薬事戦略相談については、平成26年後半に使用していた日本の代表的なCNTであるMWNT7が製造中止になったため、CNTの変更が必要になった。また、十分な骨親和性の向上が認められなかったため、今後の継続研究後に実施することとした。

結論

本研究課題によりCNT/PEEKの脊椎椎体スペーサーは、機械的特性や製品製造性が高く、最適なデザイン設計が可能で、生体安全性が高いことが明らかになったため、骨親和性の向上が達成できれば、早期にPMDA開発前相談を実施することができる。CNT変更に伴う生体安全性評価を慎重に実施し、最終目標である薬事承認、実用化の達成を目指している。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-09
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201408003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: カーボンナノチューブとＰＥＥＫ材を複合する技術を活用した脊椎手術のための高機能インプラントの開発
• 課題番号: H24-医療機器-一般-003
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 齋藤 直人(国立大学法人信州大学 バイオメディカル研究所)

研究分担者(所属機関)

• 加藤　博之(国立大学法人信州大学　学術研究院医学系)
• 高橋　淳(国立大学法人信州大学　学術研究院医学系（附属病院）)
• 薄井　雄企(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 羽二生　久夫(国立大学法人信州大学　学術研究院医学系)
• 伊東　清志(国立大学法人信州大学　学術研究院医学系（附属病院）)
• 青木　薫(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 高梨　誠司(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 岡本　正則(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 小林　伸輔(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 野村　博紀(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 田中　学(国立大学法人信州大学　医学部附属病院)
• 森山　茂章(福岡大学　工学部)
• 西村　直之(ナカシマメディカル株式会社　製造部)
• 湯谷　知世(ナカシマメディカル株式会社　開発部)
• 赤木　雅道(ナカシマメディカル株式会社　薬事品証部)
• 奥山　真紀子(ナカシマメディカル株式会社　薬事品証部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 【補助金】 医療機器開発推進研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国の脊椎疾患を有する患者数は、高齢化の影響を受けて急速に増加しており、いわば国民的疾患の様相を呈している。多くの脊椎手術で行われる脊椎固定では、脊椎椎体スペーサーが用いられる。しかし、以前より脊椎椎体スペーサーに使用されているチタン金属は、骨に比べて硬すぎるために母床の脊椎椎体が圧潰することがある。これにより、複数回手術が必要になる、機能障害が発生するなどの問題が多数生じている。このため近年は、ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）材が頻用されるようになった。PEEKを脊椎椎体スペーサーに使用すると、金属材料に比して弾性率が低いため、椎体が圧潰することが少ない。しかしPEEKは骨親和性が低いため、骨移植を併用した場合でも骨癒合しにくく、不安定性が生じるという大きな欠点がある。このように、現在の脊椎椎体スペーサーによる脊椎固定には多くの問題があるが、今後も脊椎手術が増加し続けることは確実である。このような状況において、日本で発見されたカーボンナノチューブ（CNT）はナノテクノロジー材料の代表であり、近年急速に生体材料への応用研究が活発になっている。本研究では、独自に開発したCNT複合技術をシーズとしてPEEK材に適用し、新しいCNTとPEEKの複合材料（CNT/PEEK）を開発する。目的とする製品は、強度が高いが弾性率が骨に近似し、骨親和性の高い理想的なCNT/PEEK脊椎椎体スペーサーである。この開発に成功すれば、手術を必要とする多くの重症脊椎患者に有用な、日本発の革新的医療機器になることが期待できる。

研究方法

1. CNT/PEEK材料開発
（１）素材設計、生体親和性構造設計、（２）試験片製造、（３）機械的特性評価
2. インプラントのデザイン設計技術開発
構造解析を3D-CAD形状データに基づいた一軸圧縮試験の有限要素シミュレーションを実施してインプラント設計にフィードバックする、最適な形状デザインの設計技術開発
3. CNT/PEEKの生体安全性評価、骨親和性評価
（１）CNT/PEEK試験片の皮下埋込み試験、（２）CNT/PEEK試験片の細胞増殖性試験、（３）遺伝子改変発癌性マウスのCNT皮下埋込み試験、（４）表面性状を改良したCNT/PEEK試験片の骨埋込みとPush-out試験、（５）CNT/PEEK試験片を用いたin vitroの①Ca、HA析出評価、②骨芽細胞接着性、③骨芽細胞分化マーカー定量試験等
4. 安全性試験
（１）GLP規格に基づいた①細胞毒性試験、②感作性試験、③復帰突然変異試験、④染色体異常試験、⑤皮内反応試験、⑥急性全身毒性試験、⑦骨内埋植試験4週、⑧骨内埋植試験12週、⑨亜急性毒性試験、（２）PMDA薬事戦略相談のための準備

結果と考察

CNT/PEEK脊椎椎体スペーサーの開発は、次の3点において大きく進展した。第1に、PEEKにCNTを複合する技術開発により、引張り試験・粘弾性試験・シャルピー衝撃試験でPEEKそのものの高い機械的特性を維持し、圧縮試験で圧縮強さと弾性率が向上し、骨に近い値を得た。また、CNTを7％複合した場合に最適であることを明らかにした。さらに、成形の段階ではCNTが核材となり、他の材料を添加した場合に比較して、結晶成長速度が大幅に向上することが明らかになった。CNT/PEEKは、工業製造時において工程の削減が可能である等、非常に優位性の高い材料である。第2に、有限要素シミュレーションによる構造解析を実施して、腰椎およびスペーサー表面と内部の応力分布をインプラントにフィードバックし、最適な形状デザインを設計する新しい技術を開発した。第3に、生体安全性評価を徹底的に実施し、大きな問題が認められなかった。CNT/PEEKは、CNTを含まないPEEKと比較し、生体親和性は同等であった。GLP試験は必要な項目を完了し、全て問題がなかった。安全性の面では、PMDAの開発前相談が実施できるデータが整った。十分な結果が得られなかったのは、CNT/PEEKの骨親和性であった。原因は、機械的特性が最適となるPEEKへのCNT複合率が7％と低く、表面加工の工夫だけでは十分な骨親和性が得られなかったためと考える。CNT複合率の大幅な増加は困難であるため、全く異なるアプローチによる解決策に既に取り組んでいる。

結論

本研究課題によりCNT/PEEKの脊椎椎体スペーサーは、機械的特性や製品製造性が高く、最適なデザイン設計が可能で、生体安全性が高いことが明らかになったため、骨親和性の向上が達成できれば、早期にPMDA開発前相談を実施できると考えている。使用していたCNTが製造中止になったことによるCNT変更に伴う生体安全性評価を慎重に実施し、最終目標である薬事承認、実用化を目指して研究を継続していく。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201408003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 典型的な医工連携、産学連携研究により、機械的特性が優れたCNT複合PEEK （CNT/PEEK）を開発し、脊椎椎体スペーサーに最適なデザイン設計技術を高め、GLP試験を含めた生体安全評価を達成した。CNT複合材料の生体材料への応用そのものが、世界初の試みであり、この臨床応用を目指すことにより、CNTのDDSへの応用や再生医療への応用など、重要疾患への新しい展開が可能になる。また、CNT/PEEKは、生体材料のみならず一般の工業製品にも有用であり、様々な分野の科学技術に重要な進歩をもたらす。
• 臨床的観点からの成果: 本研究課題によりCNT/PEEKの脊椎椎体スペーサーは、機械的特性や製品製造性が高く、最適なデザイン設計が可能で、生体安全性が高いことが明らかになった。この新規CNT/PEEK複合材料が臨床応用されれば、これまで問題が多かった脊椎椎体スペーサーの機能を飛躍的に向上させ、脊椎手術技術を大きく進歩させる。また脊椎椎体スペーサー以外にも、骨折治療用プレートや人工関節に応用できる可能性がある。
• ガイドライン等の開発: 薬事申請、臨床試験に向けた安全性試験は、先行するCNT複合材料のデータを応用し、必要なCNT/PEEKの生体安全性試験項目を実施した。結果は大きな問題点は認められなかった。CNT複合材料の生体材料への応用が、更に１歩前進したと考えている。今後本研究を継続することにより、これまで確立されていなかったCNTを生体材料に応用するための国際的な安全性評価基準の構築に、大きく貢献することができる。
• その他行政的観点からの成果: 平均寿命、健康寿命がトップクラスの日本において、脊椎疾患は患者数が最も多く、国民のQOLに最も関与する疾患であるといっても過言ではない。厚生労働行政において、この国民病ともいえる脊椎疾患の克服は、現在も今後も最も力を入れるべき課題の一つである。当該研究により脊椎疾患の重症患者に行われる脊椎手術の治療成績が大きく向上し、術後の機能障害が減少して複数回手術を回避できるようになれば、社会的メリットは大きく、厚生労働行政に貢献することが期待できる。
• その他のインパクト: 平成25年3月に、本研究を基盤として信州大学とナカシマメディカル株式会社が社会連携協定を締結した。平成26年1月に、本研究に関する発表が「フィラー研究会技術奨励賞」を受賞した。平成26年4月に、本研究の成果としてインパクトファクターが世界3位（45.661）のChemical Reviews誌に論文を発表した（Saito N, et al. Chem Rev 114: 6040-6079, 2014）。この論文発表について記者会見を行い、多数の新聞に掲載された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 6件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 13件
• 学会発表(国際学会等): 22件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 本研究開発を基盤としてJST「地域イノベーション・エコシステム形成プログラム」を2017年度から5年間実施する。

特許

• 特許の名称: セラミックス複合材料の製造方法およびセラミックス複合材料
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2013-036225 ; 発明者名: ナカシマメディカル㈱/ＭＥＦS㈱/信州大学 ; 権利者名: ナカシマメディカル㈱/ＭＥＦS㈱/信州大学 ; 出願年月日: 20130226 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yanase K, Moriyama S, JuHaniu JW.; Effects of CNT waviness on the effective elastic responses of CNT-reinforced polymer composites.; Acta Mech , 224 , 1351-1364 (2013)
• 原著論文2: Haniu H, Saito N, Matsuda Y, Tsukahara T, et al.; Culture medium type affects endocytosis of multi-walled carbon nanotubes in BEAS-2B cells and subsequent biological response.; Toxicol in Vitro , 27 (6) , 1679-1685 (2013)
• 原著論文3: Haniu H, Saito N, Matsuda N, et al.; Biological responses according to the shape and size of carbon nanotubes in BEAS-2B and MESO-1 cells.; Int J Nanomed , 9 , 1979-1989 (2014)
• 原著論文4: Maruyama K, Haniu H, Saito N, et al.; Endocytosis of multiwalled carbon nanotubes in bronchial epithelial and mesothelial cells.; Biomed Res Int , 2015 , 793186- (2015)
• 原著論文5: Saito N, Haniu H, Usui Y, et al.; Safe clinical use of carbon nanotubes as innovative biomaterials.; Chem Rev , 114 (11) , 6040-6079 (2014)
• 原著論文6: 青木薫, 齋藤直人.; カーボンナノチューブの生体材料への応用：カーボンナノチューブと骨組織の親和性.; 研究開発リーダー , 10 (3) , 4-7 (2013)
• 原著論文7: 大澤恭子, 森山茂章, 湯谷知世, 他．; 一軸圧縮試験における脊椎ケージの有限要素応力解析.; 日本機械学会講演論文集 , 133 (3) , 261-262 (2013)
• 原著論文8: 大澤恭子，森山茂章，湯谷知世，他．; 有限要素解析および赤外線サーモグラフィによる脊椎ケージの応力評価.; 臨床バイオメカニクス , 35 , 77-82 (2014)
• 原著論文9: Nishimura N, Takeda S, Teranishi T, Hayashi H, Saito N, Kishimoto A.; Influence of pmsa-based polymer on the settling velocity of cnt in aqueous media.; Mater Trans , 56 (12) , 2006-2009 (2015)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-16
• 更新日: 2019-05-22

収支報告書

• 文献番号: 201408003Z