文献情報
文献番号
201322004A
報告書区分
総括
研究課題名
ＮＳＡＩＤｓ過敏気道疾患の病因、発症機序解明とガイドライン作成に関する研究
課題番号
H23-免疫-一般-004
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
谷口 正実(相模原病院 臨床研究センター)
研究分担者(所属機関)
- 成宮 周(京都大学医学研究科・メディカル・イノベーション・センター)
- 長瀬 隆英(東京大学医学部附属病院・呼吸器病学)
- 玉利 真由美(独立行政法人理化学研究所 横浜事業所)
- 藤枝 重治(福井大学医学部感覚運動医学講座)
- 春名 眞一(獨協医科大学耳鼻咽喉・頭頸部外科)
- 相原 道子(横浜市立大学大学院医学研究科環境免疫病態皮膚科学)
- 岡野 光博(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科耳鼻咽喉)
- 磯谷 澄都(藤田保健衛生大学医学部 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
16,340,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
NSAIDs不耐症に関して多角的に、疫学、難治化機序、診断方法、遺伝的背景、基礎病態、機序など）面から、国際的に誇れる高いレベルで解明研究を行い、その成果を世界へ情報発信する。
研究方法
1) 発作入院におけるAIA頻度：国立病院機構相模原病院に大発作で入院した患者204中、AIAは35－64歳で29%、65歳以上で21％であった。大発作全体でのNSAIDが誘因となった例は2%であり、比較的少なかった（AI2003）。一方、全国17施設での成人大発作入院前向き調査1年間196例において、NSAIDs使用が誘因となったのは9％であった（投稿中）。
2) 難治化機序（谷口）：好酸球性炎症、CysLT産生、マスト細胞炎症が難治例で有意に亢進していた（投稿中）。
3) フェノタイプ解析（谷口）：AIAは3病型のフェノタイプに分けることが可能であり、この分類はAIAでの個別化医療に役立つと思われる（投稿中）。
4) AIA診断方法の新規開発
①AIA負荷試験における課題と新規基準の提言（磯谷）：NSAIDs吸入負荷試験では偽陰性が30%以上存在し、診断には不向きであることが初めて証明された。
5) AIA患者の遺伝子解析（玉利）：GWASの結果、P<1x10-4を示した75個のTagSNPs（r2＞=0.8）を選出し、ケース178例とコントロール24608例で検証研究を行った。
6) 病因病態解明
①AIA細胞モデル（PGE2作用の低下）における病態解析（成宮）：PGE2のTh17リンパ球に対する作用と分子機構明らかにすることを目的とした。PGE2がEP2とEP4の２つの受容体に働き、細胞内cAMP濃度を上昇させてPKA(A-キナーゼ)を活性化し、CREBのリン酸化を介して蛋白質誘導を引き起こし、これら蛋白質がIL-23Rの転写調節に働いていることを証明した。
②CysLT系KOマウスを用いた病態解析（長瀬）： CysLT2-RのKOマウスが作成された。LTB4受容体とcysteinyl LT受容体は、異なる生理活性を示した。
③特異的血小板活性化（谷口）：AIAにおいて末梢血血小板上活性化マーカー、液性因子など非AIAと比較して有意に高値で、CysLT過剰産生と関連していた。さらに血小板と好酸球の付着も有意に増加し、両者のクロストークにより、CysLT産生亢進に関与していると推定された。
④好塩基球の関与（谷口）：安定期、誘発時の好塩基球活性化指標は亢進なし。
⑤ヒトCOX２活性化（喫煙）とAIA（谷口）：現喫煙患者はAIAで有意に少なく、逆に禁煙後5年以内にAIAが有意に発症していた。喫煙継続がAIA発症を抑制している新知見が得られた。
7) 鼻茸病態からの検討
①AIA鼻茸のプロテオーム解析から得られた有意因子、L-plastinの役割（藤枝）：AIA鼻茸の網羅的蛋白解析（プロテオーム解析）を行い、AIA群で有意に発現が亢進しているものとしてL-plastinが同定できた。免疫組織化学では浸潤好酸球においてL-plastinとアクチンが顆粒状に染色され、好酸球の脱顆粒とアクチン重合はL-plastinを介している可能性が示唆された。
②AIA鼻茸に認めるAryl hydrocarbon receptor: AhR低下（岡野）：AIA鼻茸ではNSAIDs耐性非AIA鼻茸と比較して抗炎症作用のあるAhR mRNA発現量が有意に低下していた。
③好酸球性副鼻腔炎における呼気NOと機序（春名）：
8) NSAIDs不耐症皮膚型の病態解明（相原）：NSAIDs不耐症患者は他の蕁麻疹より凝固複数項目の異常が多く、正常化しない項目が多い。
9) NSAIDs不耐症、診断治療の手引きの作成改定とHP上の公開（谷口、全体）。すでに独立行政法人国立病院機構相模原病院 臨床研究センターHP作成した内容（医師向け、患者向け）を新しい知見など取り入れ、新たにリニューアルした。
10) NSAIDs不耐症に関する専門医向けの手引き：国際刊行物2014年発行（Springer社から）予定（世界AIAグループ、谷口、全体）
2) 難治化機序（谷口）：好酸球性炎症、CysLT産生、マスト細胞炎症が難治例で有意に亢進していた（投稿中）。
3) フェノタイプ解析（谷口）：AIAは3病型のフェノタイプに分けることが可能であり、この分類はAIAでの個別化医療に役立つと思われる（投稿中）。
4) AIA診断方法の新規開発
①AIA負荷試験における課題と新規基準の提言（磯谷）：NSAIDs吸入負荷試験では偽陰性が30%以上存在し、診断には不向きであることが初めて証明された。
5) AIA患者の遺伝子解析（玉利）：GWASの結果、P<1x10-4を示した75個のTagSNPs（r2＞=0.8）を選出し、ケース178例とコントロール24608例で検証研究を行った。
6) 病因病態解明
①AIA細胞モデル（PGE2作用の低下）における病態解析（成宮）：PGE2のTh17リンパ球に対する作用と分子機構明らかにすることを目的とした。PGE2がEP2とEP4の２つの受容体に働き、細胞内cAMP濃度を上昇させてPKA(A-キナーゼ)を活性化し、CREBのリン酸化を介して蛋白質誘導を引き起こし、これら蛋白質がIL-23Rの転写調節に働いていることを証明した。
②CysLT系KOマウスを用いた病態解析（長瀬）： CysLT2-RのKOマウスが作成された。LTB4受容体とcysteinyl LT受容体は、異なる生理活性を示した。
③特異的血小板活性化（谷口）：AIAにおいて末梢血血小板上活性化マーカー、液性因子など非AIAと比較して有意に高値で、CysLT過剰産生と関連していた。さらに血小板と好酸球の付着も有意に増加し、両者のクロストークにより、CysLT産生亢進に関与していると推定された。
④好塩基球の関与（谷口）：安定期、誘発時の好塩基球活性化指標は亢進なし。
⑤ヒトCOX２活性化（喫煙）とAIA（谷口）：現喫煙患者はAIAで有意に少なく、逆に禁煙後5年以内にAIAが有意に発症していた。喫煙継続がAIA発症を抑制している新知見が得られた。
7) 鼻茸病態からの検討
①AIA鼻茸のプロテオーム解析から得られた有意因子、L-plastinの役割（藤枝）：AIA鼻茸の網羅的蛋白解析（プロテオーム解析）を行い、AIA群で有意に発現が亢進しているものとしてL-plastinが同定できた。免疫組織化学では浸潤好酸球においてL-plastinとアクチンが顆粒状に染色され、好酸球の脱顆粒とアクチン重合はL-plastinを介している可能性が示唆された。
②AIA鼻茸に認めるAryl hydrocarbon receptor: AhR低下（岡野）：AIA鼻茸ではNSAIDs耐性非AIA鼻茸と比較して抗炎症作用のあるAhR mRNA発現量が有意に低下していた。
③好酸球性副鼻腔炎における呼気NOと機序（春名）：
8) NSAIDs不耐症皮膚型の病態解明（相原）：NSAIDs不耐症患者は他の蕁麻疹より凝固複数項目の異常が多く、正常化しない項目が多い。
9) NSAIDs不耐症、診断治療の手引きの作成改定とHP上の公開（谷口、全体）。すでに独立行政法人国立病院機構相模原病院 臨床研究センターHP作成した内容（医師向け、患者向け）を新しい知見など取り入れ、新たにリニューアルした。
10) NSAIDs不耐症に関する専門医向けの手引き：国際刊行物2014年発行（Springer社から）予定（世界AIAグループ、谷口、全体）
結果と考察
概要版「研究方法」にまとめて記載。
結論
多くの国際的な高いレベルの新知見が得られ情報を発信した。これらの成果はNSAIDs不耐症の機序や病態解明に貢献すると確信する。また専門医から患者まで広く正確なHP情報公開ができ、世界初の国際AIAガイドラインに関する英文書物の発行まで行えたことは大きな成果と考える。
公開日・更新日
公開日
2014-08-19
更新日
-