難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324028A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-025
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 坪内 博仁(鹿児島大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 中沼　安二(金沢大学大学院　医学系研究科　形態機能病理学)
• 恩地　森一(社会福祉法人恩賜財団済生会今治病院　医療福祉センター)
• 石橋　大海(国立病院機構長崎医療センター　臨床研究センター)
• 國土　典宏(東京大学大学院医学系研究科　臓器病態外科学)
• 持田　智(埼玉医科大学　消化器内科・肝臓内科)
• 銭谷　幹男(東京慈恵会医科大学大学院医学研究科　器官病態・治療学　消化器内化学)
• 滝川　一(帝京大学　医学部内科)
• 上本　伸二(京都大学大学院医学研究科外科学講座　肝胆膵・移植外科)
• 井戸　章雄(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 森　満(札幌医科大学　医学部公衆衛生学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 48,600,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自己免疫性肝炎（AIH）・原発性胆汁性肝硬変（PBC）・原発性硬化性胆管炎(PSC)などの肝内胆管障害・劇症肝炎・肝内結石症に関する全国調査と臨床試験成績をもとに，診断基準および治療指針の作成および改定を行う。難治例に対する基礎的，臨床的研究を通じて，新規医薬品の開発を進める。国民の健康福祉の向上と医療経済の効率化への貢献を目的とする。

研究方法

1.対象疾患に関する全国調査を実施し，最新の実態を把握する。調査結果に基づき診療ガイドラインを検証し，改定する。急性型, 重症型, 治療抵抗例, 小児例, 肝移植例などに対する診療ガイドラインを作成する。
2.ゲノムワイド関連解析，microRNA（miRNA）解析などにより難治例の病態を解析する。疾患モデル動物や細胞を用いた基礎研究および骨髄由来細胞やヒト肝細胞増殖因子を用いた臨床応用研究を推進する。
3.有用性が期待できる治療法および新規治療薬の臨床試験を行う。臨床試験により得られたエビデンスを診療ガイドラインに反映させる。

結果と考察

自己免疫性肝炎(AIH)では、病態解析・診断・治療WGによりAIHの診断指針、治療指針が改訂された。AIHの診療ガイドライン、患者・家族向けのガイドブック（Q&A形式）を作成した。GWAS研究は、解析に必要な検体を集積中である。個別研究では、急性肝炎期AIH、小児AIHの長期予後、AIHの再燃要因、国際診断基準の有用性、UDCAの有用性について報告した。AIHにおけるサイトカインプロファイル、抗HLA抗体、PCK2、PD-1抗体に関する研究成果を報告した。原発性胆汁性肝硬変(PBC)では、疫学調査WGにより全国調査症例のデータベース化がなされた。病因・病態WGによりフラクタルカインの治療薬としての有用性が検討された。治療WGによりベザフィブラートの有用性が報告された。診療ガイドラインWGによりPBC診療ガイドライン(2011)の英語版が作成された。個別研究では、門脈圧亢進症先行型PBCの長期予後、臨床調査個人票によるPBCの実態、PSCおよびIgG4関連硬化性胆管炎の臨床像、肝移植後のPBC再発危険因子が明らかになった。病因および病態に関与するコリントランスポーター遺伝子多型、NK細胞、クッパー細胞、Gd-EOB-DTPA MRIの信号強度、UDCAの作用機序、胆管細胞におけるエネルギー代謝、AMA反応性の研究成果を報告した。劇症肝炎(FH)では、2012年全国調査までに集積した急性肝不全の実態が明らかになった。WGIにより急性肝不全の成因分類が策定された。WGIIIにより急性肝不全に対する人工肝補助療法の提言が行われた。劇症化予知と早期搬送システム、プロトロンビンindex slope、ハイブリッド型統合モデル、B型急性肝不全に対する免疫抑制療法、血液濾過透析の有用性を報告した。リツキシマブによるde novo B型肝炎、脳死肝移植の実態を明らかにした。急性肝不全の病態とオステオアクチビン、ADAMTS13、Bak/Bax非依存性のアポトーシスとの関連性を示した。iPS細胞の肝細胞への分化誘導、間葉系細胞を用いた肝再生療法に関する研究成果を報告した。肝内結石症では、疫学・予後調査WGにより多施設全国調査結果の解析が行われた。診断・治療WGにより診療ガイドラインの改訂が進められた。画像WGにより肝内結石症画像アトラスが作成された。発癌WGによりBilINとIPNBにおけるKRAS、GNAS遺伝子変異が明らかにされた。個別研究では、肝内胆管癌偽陽性例、胆道再建術後例、腹腔鏡下肝切除例の解析結果を報告した。胆管癌診断におけるWFA-MUC1の有用性、胆管癌におけるオートファジー、胆道系腫瘍特異的miRNA、胆汁酸による酸化ストレス、lysoPCの胆管上皮細胞に対する細胞障害性に関する研究成果を報告した。

結論

各分科会のWG研究により最新の実態調査結果に基づいて対象疾患の診断基準、治療指針、診療ガイドラインが作成および改訂された。対象疾患の解析により、疾患感受性、病態、診断、治療に関する重要な知見を得ることができ、新規診断法および治療法の開発につなげた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324028B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-025
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 坪内 博仁(鹿児島大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 中沼　安二(金沢大学大学院　医学系研究科　形態機能病理学)
• 恩地　森一(社会福祉法人恩賜財団済生会今治病院　医療福祉センター)
• 石橋　大海(国立病院機構長崎医療センター　臨床研究センター)
• 國土　典宏(東京大学大学院医学系研究科　臓器病態外科学)
• 持田　智(埼玉医科大学　消化器内科・肝臓内科)
• 銭谷　幹男(東京慈恵会医科大学大学院医学研究科　器官病態・治療学　)
• 滝川　一(帝京大学　医学部内科)
• 上本　伸二(京都大学大学院医学研究科外科学講座　肝胆膵・移植外科)
• 井戸　章雄(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科　消化器疾患・生活習慣病学)
• 森　満(札幌医科大学　医学部公衆衛生学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自己免疫性肝炎（AIH）・原発性胆汁性肝硬変（PBC）・原発性硬化性胆管炎(PSC)などの肝内胆管障害・劇症肝炎・肝内結石症に関する全国調査と臨床試験成績をもとに，診断基準および治療指針の作成および改定を行う。難治例に対する基礎的，臨床的研究を通じて，新規医薬品の開発を進める。国民の健康福祉の向上と医療経済の効率化への貢献を目的とする。

研究方法

1.対象疾患に関する全国調査を実施し，最新の実態を把握する。調査結果に基づき診療ガイドラインを検証し，改定する。急性型, 重症型, 治療抵抗例, 小児例, 肝移植例などに対する診療ガイドラインを作成する。
2.ゲノムワイド関連解析，microRNA（miRNA）解析などにより難治例の病態を解析する。疾患モデル動物や細胞を用いた基礎研究および骨髄由来細胞やヒト肝細胞増殖因子を用いた臨床応用研究を推進する。
3.有用性が期待できる治療法および新規治療薬の臨床試験を行う。臨床試験により得られたエビデンスを診療ガイドラインに反映させる。

結果と考察

自己免疫性肝炎（AIH）では、全国および班内アンケート調査の集計結果に基づき診断指針、治療指針を改訂した。急性発症型、重症例、AIH-PBCオーバーラップ症候群、小児例、肝移植適応例の診療指針を作成した。MINDSのガイドライン作成基準に準じて診療ガイドラインを策定した。患者・家族向けのガイドブック（Q&A）を編集した。AIH-GWASの症例を集積し、抗PD-1抗体、抗PCK-2抗体など診断に有用なマーカーを明らかにした。原発性胆汁性肝硬変（PBC）では、第1回～第15回全国調査までの登録症例8509例をデータベース化した。解析結果を基に、PBCの診断指針、治療指針、診療ガイドラインを作成した。診療ガイドラインの英語版を発表し、患者および家族を対象にしたガイドブックを作成した。UDCAの長期治療成績およびUDCAとベザフィブレートとの併用効果を明らかにした。PBC-GWAS解析により日本人に特有な疾患感受性遺伝子座を2個同定した。gp-210抗体がPBCの進行、治療反応性に関与することを明らかにし、gp-210抗体をキット化した。フラクタルカインとUDCA治療反応性との相関を明らかにした。原発性硬化性胆管炎（PSC）では、PSCおよび自己免疫性膵炎を合併していないIgG4-SCの全国調査結果から、それぞれの臨床的特徴を明らかにし、IgG4関連疾患調査研究班、日本胆道学会と連携して、硬化性胆管炎、IgG4-SCの診断基準を策定した。劇症肝炎では、2011年に作成した「我が国における急性肝不全の診断基準」に準拠した急性肝不全760例およびLOHF27例を集積した。同基準を用いる際に利用する「成因分類の診断基準」を作成し、その英語版も作成した。on-line HDF、high flow-HDFの高い覚醒効果を示し、急性肝不全に対する人工肝補助療法についての提言を行った。HBV再活性化対策ガイドラインは、日本肝臓学会と協力し、肝臓学会版として改訂された。データマイニング法による予後予測モデルを作成し、E-mailで同モデルを利用できるシステムを作成した。肝内結石症では、第7期全国調査の解析から、肝内結石症の背景、再発因子、胆道癌合併率、肝切除および非手術的治療成績を明らかにした。肝内結石症の診療ガイドおよび肝内結石症画像アトラスを刊行した。胆管癌の前癌/早期癌病変であるBilINとIPNBの臨床病理学的特徴を明らかにし、その分類基準を作成した。胆管癌診断マーカーWFA-Sialyl MUC1の同定とキット化に成功した。胆道系腫瘍に特異的な胆汁中miRNA、胆汁中HSPを同定した。FH,AIH,PBC,PSCの肝移植成績および再発因子を明らかにした。各分科会のWG研究を中心にした全体研究により、最新の疫学調査結果に基づいた各疾患の診断基準、治療指針、診療ガイドラインが完成した。対象疾患の調査研究により、疾患感受性、病態、診断、治療に関する重要な知見を得ることができ、今後の難治性の肝・胆道疾患患者の予後向上に大きく寄与することが期待された。

結論

WG研究を中心に、最新の実態調査結果に基づいて、診断基準、治療指針、診療ガイドラインを作成した。個別研究では、新規の診断法および治療法を報告した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324028C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 全国調査から、1.自己免疫性肝炎(AIH)、2.劇症肝炎を含む急性肝不全、3.原発性胆汁性肝硬変(PBC)および原発性硬化性胆管炎(PSC)、4.肝内結石症の最新の実態を明らかにした。PBC-GWAS解析により日本人に特有な疾患感受性遺伝子座を2個同定した。胆管癌の前癌/早期癌病変であるBilINとIPNBの臨床病理学的特徴を明らかにし、その分類基準を作成した。胆管癌診断マーカーWFA-Sialyl MUC1の同定とキット化に成功した。
• 臨床的観点からの成果: AIH,PBC,PSC,急性肝不全,肝内結石症の症例がデータベース化され、長期予後、治療成績の解析も可能となった。最新の診断基準の策定により、海外との治療成績との比較が可能となった。PBCに対するUDCA、ベザフィブラートは本邦から発信された治療薬であり、その有用性を明らかにした。on-line HDFの有用性を明らかにし、急性肝不全に対する人工肝補助療法についての提言を行った。肝内結石症の背景、再発因子、胆管癌合併率、肝切除および非手術的治療成績を明らかにした。
• ガイドライン等の開発: AIHの診断指針、治療指針、診療ガイドラインを策定した。PBCの診断指針、治療指針、診療ガイドラインを策定した。診療ガイドラインの英語版を発表した。PSC、IgG4関連硬化性胆管炎を含めた硬化性胆管炎の診断基準を策定した。2011年に作成した「我が国における急性肝不全の診断基準」を用いる際に利用する「成因分類の診断基準」およびその英語版を発表した。HBV再活性化対策ガイドラインは、日本肝臓学会と協力し、肝臓学会版として改訂された。2009年の胆石症診療ガイドライン改訂の必要性を示した。
• その他行政的観点からの成果: AIH、劇症肝炎（急性肝不全）、PBC、PBC-AIHオーバーラップ症候群、PSC、IgG4関連硬化性胆管炎の診断基準が作成されたことにより、従来に比べより的確な診断が可能となる。肝移植の適応基準の策定および肝移植後の再発因子の解明は、今後の移植医療の向上に資する。
• その他のインパクト: 免疫抑制・化学療法によるde novo B型肝炎は新聞、週刊誌に取り上げられた。診療ガイドラインを基に、AIHおよびPBCについて患者・家族向けのガイドブックを作成した。肝内結石症の診療ガイドおよび肝内結石症画像アトラスを刊行した。PBC診療ガイドラインはMindsホームページに収載された。診療ガイドライン、患者・家族向けのガイドブック、肝内結石症画像アトラスは難病対策ホームページに掲載した。公開成果報告会を開催し、本研究班の研究成果を広く一般に公開した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 4件 ; PBCに対するUDCA長期使用と臨床効果、硬化性胆管炎の全国調査、急性肝不全に対するon-line HDFを用いた人工肝補助療法
• 原著論文（英文等）: 354件 ; AIH全国調査、PBCの発癌リスク、PBC-GWAS、肝移植後のPBC再発, 肝移植後の急性肝不全の予後、肝移植適応ガイドライン、肝内結石症における胆管細胞癌のリスク
• その他論文(和文): 160件 ; AIHの診断指針・治療指針(2013)、全国調査による本邦PBCの病態と予後の変遷、PBCの診療ガイドライン(2012)、急性肝不全の成因分類、全国調査からみた肝内結石症の現況
• その他論文(英文等): 61件 ; 急性発症型AIHの予後、PSCとIgG4関連硬化性胆管炎の全国調査、IgG4関連硬化性胆管炎の臨床診断、急性肝不全とLOHFの全国調査、本邦における急性肝不全の診断基準
• 学会発表(国内学会): 497件 ; AIH、PBC、PSC、劇症肝炎、肝内結石症、肝移植に関するワーキンググループ研究、個別研究の報告
• 学会発表(国際学会等): 132件 ; AIH、PBC、PSC、劇症肝炎、肝内結石症、肝移植に関するワーキンググループ研究、個別研究の報告
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 1件 ; 肝内胆管癌を検出するためのマーカー遺伝子に関する特許
• その他成果(施策への反映): 4件 ; HBV再活性化予防のためのスクリーニングと核酸アナログの予防的使用、肝移植適応ガイドライン、人工肝補助療法についての提言
• その他成果(普及・啓発活動): 12件 ; AIH、PBC診療ガイドライン、患者さん・ご家族のためのガイドブック作成、肝内結石症の診療ガイド、肝内結石症画像アトラスの刊行、公開成果報告会の開催、難病情報センターホームページへの掲載

特許

• 特許の名称: 肝内胆管癌の検出・判別方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2009-051935 ; 発明者名: 久野 敦 、平林 淳 、松田 厚志 、成松 久 、池原 譲 、正田 純一 、川本 徹 ; 権利者名: 独立行政法人産業技術総合研究所 、国立大学法人 筑波大学 ; 出願年月日: 20100203 ; 取得年月日: 20120906 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 恩地森一, 銭谷幹男, 山本和秀, 他; 自己免疫性肝炎の診断指針・治療指針(2013年); 肝臓 , 54 (10) , 723-725 (2013)
• 原著論文2: Yamamoto K, Miyake Y, Ohira H, et al.; Prognosis of autoimmune hepatitis showing acute presentation.; Hepatol Res , 43 (6) , 630-638 (2013)
• 原著論文3: 廣原淳子，仲野俊成， 關 壽人，他; 原発性胆汁性肝硬変 （PBC）全国調査にみる本邦PBCの病態と予後の変遷; 日本消化器病学会雑誌 , 110 (1) , 8-15 (2013)
• 原著論文4: Tanaka A, Tazuma S, Okazaki K, et al.; Nationwide survey for primary sclerosing cholangitis and IgG4-related sclerosing cholangitis in Japan.; J Hepatobiliary Pancreat Sci , 21 (1) , 43-50 (2014)
• 原著論文5: Harada K, Hirohara J, Ueno Y, et al.; Incidence of and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: National data from Japan.; Hepatology , 57 (5) , 1942-1949 (2013)
• 原著論文6: Oketani M, Ido A, Nakayama N, et al.; Etiology and prognosis of fulminant hepatitis and late-onset hepatic failure in Japan: Summary of the annual nationwide survey between 2004 and 2009.; Hepatol Res , 43 (2) , 97-105 (2013)
• 原著論文7: Nakamura M, Nishida N, Kawashima M, et al.; Genome-wide association study identifies TNFSF15 and POU2AF1 as susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in the Japanese population.; Am J Hum Genet , 91 (4) , 721-728 (2012)
• 原著論文8: 石橋大海，中沼安二， 上野義之，他 ; 原発性胆汁性肝硬変（PBC）の診療ガイドライン（2012年）; 肝臓 , 53 (10) , 633-686 (2012)
• 原著論文9: Yamashiki N, SugawaraY, Tamura S, et al.; Outcomes after living donor liver transplantation for acute liver failure in Japan: results of a nationwide survey.; Liver Transpl , 18 (9) , 1069-1077 (2012)
• 原著論文10: Egawa H, Nakanuma Y, Maehara Y, et al.; Disease recurrence plays a minor role as a cause for retransplantation after living-donor liver transplantation for primary biliary cirrhosis: A multicenter study in Japan.; Hepatol Res , 43 (5) , 502-507 (2012)
• 原著論文11: Oketani M, Ido A, UtoH, et al.; Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients receiving immunosuppressive therapy or chemotherapy.; Hepatol Res , 42 (7) , 627-636 (2012)
• 原著論文12: Ohara H, Okazaki K, Tsubouchi H, et al.; Clinical diagnostic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012.; J Hepatobiliary Pancreat Sci , 19 (5) , 536-542 (2012)
• 原著論文13: Abe M, Mashiba T, Zeniya M, et al.; Present status of autoimmune hepatitis inJapan: a nationwide survey.; J Gastroenterol , 46 (9) , 1136-1141 (2011)
• 原著論文14: Aiba Y, Nakamura M, Joshita S, et al.; Genetic polymorphisms in CTLA4 andSLC4A2 are differentially associated withthe pathogenesis of primary biliary cirrhosisin Japanese patients.; J Gastroenterol , 46 (10) , 1203-1212 (2011)
• 原著論文15: Tanaka A, Harada K, Ebinuma H, et al.; Primary biliary cirrhosis - Autoimmune hepatitis overlap syndrome: A rationale for corticosteroids use based on a nation-wide retrospective study in Japan.; Hepatol Res , 41 (9) , 877-886 (2011)
• 原著論文16: Miyake Y, Yasunaka T, Ikeda F,et al; Fulminant hepatitis: Who survives without liver transplantation?; Hepatol Res , 42 (1) , 60-67 (2012)
• 原著論文17: Egawa H, Ueda Y, Ichida T,et al.; Risk factors for recurrence of primary sclerosing cholangitis after living donor liver transplantation in Japanese Registry.; Am J Transplant , 11 (3) , 518-527 (2011)
• 原著論文18: Naiki T,Nakayama N, Mochida S,et al.; Novel scoring system as a useful model to predict the outcome of patients with acute liver failure: Application to indication criteria for liver transplantation.; Hepatol Res , 42 (1) , 68-75 (2012)
• 原著論文19: Mochida S, Takikawa Y, Nakayama N, et al.; Diagnostic criteria of acute liver failure: A report by the Intractable Hepato-Biliary Diseases Study Group of Japan.; Hepatol Res , 41 (9) , 805-812 (2011)
• 原著論文20: Suzuki Y, Mori T, Abe N, et al.; Predictive factors for cholangiocarcinoma associated with hepatolithiasis determined on the basis ofJapaneseMulticenter study.; Hepatol Res , 42 (2) , 166-170 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-09
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324028Z