急性感染も含めた肝炎ウイルス感染状況・長期経過と治療導入対策に関する研究

文献情報

文献番号
201519001A
報告書区分
総括
研究課題
急性感染も含めた肝炎ウイルス感染状況・長期経過と治療導入対策に関する研究
課題番号
H25-肝炎-一般-010
研究年度
平成27(2015)年度
研究代表者(所属機関)
田中 純子(広島大学 大学院医歯薬保健学研究院 疫学・疾病制御学)
研究分担者(所属機関)
  • 内田 茂治(日本赤十字社血液事業本部 中央血液研究所)
  • 山崎一美(国立病院機構 長崎医療センター 臨床研究センター)
  • 池田 健次(虎の門病院 肝臓センター肝臓内科)
  • 相崎英樹(国立感染症研究所 ウイルス第二部)
  • 日野啓輔(川崎医科大学医学部内科学)
  • 江口有一郎(佐賀大学 肝疾患医療支援学)
  • 三浦 宜彦(埼玉県立大学)
  • 宮坂昭生(岩手医科大学医学部 内科学講座)
  • 島上哲朗(金沢大学附属病院 消化器内科)
  • 片山惠子(安田女子大学 看護学部看護学科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服政策研究
研究開始年度
平成25(2013)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究費
36,875,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
肝炎、肝がんによる健康被害の抑制、防止を最終的な目標とした肝炎ウイルスキャリア対策、ウイルス肝炎・肝がん対策及び肝炎ウイルス感染予防対策を策定するための基礎的資料を収集、提示することを目的とする
研究方法
基礎医学、臨床医学、社会医学の専門家の参加を得て組織的に実施した
結果と考察
Ⅰ. 新規感染も含めた肝炎ウイルス感染状況に関する疫学

1)1971-2010年8期の肝癌標準化死亡比SMR、ベイズ型標準化死亡比EBSMRを市区町村別に推定
2)医系学生へのHBワクチン接種前後の抗体獲得率と抗体価の動態、3回接種後1ヵ月で陰転4.6%、弱陽性からの陰転63%
3)新規原発性肝癌273例のHBc抗体の関与を検討、HCV・NBNC関連共にHBc抗体陽性約40%
4)9施設共同研究7451名のHCV遺伝子型は、1b65%、2a+2b: 23+8%、1970年以降出生では1b38%,2a+2b :27+25%
5)血液透析患者集団3,087名中、245例HCV遺伝子型は1b73%, 2a+2b:11+7%
6)総献血者4953084人を対象とした2014全国HBV調査。CLEIA法HBs抗原・個別NAT陽性904例の解析と2006、2010年調査と比較。HBs抗原陽性率は40歳代以降減少。沖縄県は減少せず、中四国・九州地方で陽性率の高い県あり。遺伝子型Aは微増、新規感染例の25%以上
7)献血者集団約300万人、5年間対象としたRetrospective cohort 研究により罹患率を推定。HCV新規感染66例、0.7/10万人年。女性50歳代のリスク高、IDSCとも合致。HBV新規感染266例、4.1人/10万人年。関東、西日本で高。感染経路の探索と予防対策は重要
8)住民検診「HCVキャリアを見出すための検査手順」を64233例の判定振り分けにより検証。精度は維持、手順簡便化。新たな測定系「HISCL HCV Ab」を住民検査としての有用性を検討
9)検診集団550474人のHBs抗原陽性率1.97 %。1917年出生群(4.6 %)と1947年出生群(2.6 %)、1968年出生群(2.1%)にピーク。HBs抗体陽性率は24 %。1971年以降出生群のHBV感染は極めて減少
4)14事業所職域集団2285人、受検歴14%と低。HBs抗原陽性率1.0%HBc抗体陽性率15.7%、HCVキャリア率0.44% 。初めて感染が判明HBV10人とHCV4人。職域の検査の推進が重要

Ⅱ.感染後の長期経過と治療導入対策に関する研究
1)1979年からの住民コホートHBV キャリア944例の生命予後を検討。肝疾患関連死亡率は肝硬変で高、HBe抗原陰性で低。HBs抗原消失率はHBe抗原陰性と肝硬変は同率
2)患者コホートA病院HCV患者2,743人(32,120unit)およびB病院1,173人(12,379unit)の肝癌累積罹患率を有限Markov確率モデルにより推定、IFN治療SVR以外はIFN治療無し群と同等。SVR後肝発癌は男性30%、女性11%
3)2000年以後に肝細胞癌と診断された患者コホート:1934例の背景病態は糖尿病20%、高血圧15%。近年増加傾向は心疾患7%、脳血管障害3%、認知症0.5%
4)HCVキャリア患者コホート8954名中2743例、傾向スコアマッチングによる検討、IFN-SVR群の20年肝発癌率はnon-IFN群より有意に低、全生存率は長期。競合リスクモデルによりウイルス駆除は肝疾患非関連死亡も抑制する
5)岩手、岐阜、茨城、石川、佐賀、広島のキャリア対策と治療導入対策:フォローアップシステムの導入効果や改善点を提示。医療機関への未受診や通院中断患者の対策、人間ドック受診後の働きかけも重要。チラシを局所的に大量に配布する事が有効。ウイルス性肝炎はほとんどが無症状であるために感染の重大性が理解出来ないことが課題

Ⅲ.対策の効果評価および効果測定指標に関する研究
1)47自治体から得た情報から肝炎対策の進行度と対策stage別にスコアを設定し、自治体毎の対策推進の指標を提示した
2)北海道診療報酬記録を用い保険者・肝癌肝硬変別医療費を推計
3)4施設共同研究1995~2015年肝癌患者3,902名を対象にリードタイムバイアスを補正した手法によりHCCサーベイランスの有効性を提示
4)2011年時点における肝炎ウイルス持続感染者数を210-275万人と推計(2000年300~370万人)。ウイルス排除率の多寡別に2030年までの将来予測モデルを構築、HCV感染者数の推定予測
結論
上記、得られた知見は研究目的に適う

文献情報

文献番号
201519001B
報告書区分
総合
研究課題
急性感染も含めた肝炎ウイルス感染状況・長期経過と治療導入対策に関する研究
課題番号
H25-肝炎-一般-010
研究年度
平成27(2015)年度
研究代表者(所属機関)
田中 純子(広島大学 大学院医歯薬保健学研究院 疫学・疾病制御学)
研究分担者(所属機関)
  • 内田 茂治(日本赤十字社血液事業本部 中央血液研究所)
  • 山崎一美(国立病院機構 長崎医療センター 臨床研究センター)
  • 池田 健次(虎の門病院 肝臓センター肝臓内科)
  • 相崎英樹(国立感染症研究所 ウイルス第二部)
  • 日野 啓輔(川崎医科大学医学部内科学)
  • 江口有一郎(佐賀大学 肝疾患医療支援学)
  • 三浦 宜彦(埼玉県立大学)
  • 宮坂昭生(岩手医科大学医学部 内科学講座)
  • 島上哲朗(金沢大学附属病院 消化器内科)
  • 片山惠子(安田女子大学 看護学部看護学科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服政策研究
研究開始年度
平成25(2013)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
肝炎、肝癌による健康被害の抑制、防止および体制整備を目標とした疫学基盤研究。肝炎・肝がん対策推進に対応可能な疫学的基礎資料を収集、提示すること
研究方法
基礎、臨床、社会医学の専門家の参加を得て組織的に実施
結果と考察
Ⅰ. 新規感染も含めた肝炎ウイルス感染状況に関する疫学

1)死亡票2006~10年使用許可を得、1971から40年間の肝癌SMRとベイズ型死亡比EBSMRを推定、地図を作成
2)1940-2010 年肝癌、肝硬変死亡の将来予測APCモデルを構築、2010年実死亡値は90年以前資料による推定死亡数より下回る
3)初回献血者集団1995年-2011年、約1000万人の感染状況から’86年後出生のHBV/HCV陽性率は低率
4)検診集団550474人1915~84年出生のHBV暴露率を提示
5)14事業所職域集団2285人、受検歴14%と低。HBs抗原陽性率1.0%HBc抗体陽性率15.7%、HCVキャリア率0.44% 。初めて感染が判明B型10人とC型4人。紹介状システム導入し受療促進、他癌例・肝癌再発例。職域の検査の推進が重要
6)個別NAT導入後の輸血HBV感染は0.7~1.0件/年、輸血HCV感染は極めて稀。総献血者を対象に第3回HBV全国調査実施、HBV遺伝子型分布を提示
7)感染症法報告による急性C型肝炎の解析1999-2014年。2001年以降減少、男性同性間での感染が増加。’12,’14年HIV同性愛者間に同一感染源とみられるHCV感染拡散の可能性
8)新規原発性肝癌273例のHBc抗体の関与を検討、HCV・NBNC関連共に約40%
9)全国多施設共同調査9施設7451名の出生年別HCV遺伝子型分布の変遷
10)1950~85年出生のHBVキャリア52万人中、垂直38%、水平由来62%と出生児の母の年齢を元に推計。’86年直前には母子感染由来が8割超
11)1999-03年に実施した血液透析患者3087例コホート中245例HCV遺伝子型を提示
12)2008-13年全献血者集団約300万を対象としたRetrospective cohort 研究により罹患率を推定。HCV新規感染66例、0.7/10万人年。女性50歳代のリスク高、IDSCとも合致。HBV新規感染266例、4.1人/10万人年。関東、西日本で高。感染経路の探索と予防対策は重要
13)住民検診測定系の妥当性検討:化学発光法HBs抗原測定では陽性判定後に吸収確認検査が必要。高年齢群では抗原消失の一過程を捉える可能性有。HCV検査手順では64233人を検証し効率よく精度維持

Ⅱ.感染後の長期経過と治療導入対策に関する研究
1)マルコフモデルによる肝病態推移予測:1977~11年長期観察HBVキャリア1067人の資料を元に推定、HBe抗原陰転群では男性のHBs抗原消失率32.2%と高率。40歳前陰転群は肝癌罹患率0.2%と低率
2)線維化軽度の肝疾患からのHCV発癌が増加。
3)2000年以後に肝細胞癌と診断された患者コホート:1934例の背景病態は糖尿病20%、高血圧15%。近年増加傾向は心疾患7%、脳血管障害3%、認知症0.5%
4)HCVキャリア患者コホート8954名中2743例、傾向スコアマッチングによる検討、IFN-SVR群の20年肝発癌率はnon-IFN群より有意に低、全生存率は長期。競合リスクモデルによりウイルス駆除は肝疾患非関連死亡も抑制
5)各地域の実情に合わせたフォローアップシステムの構築、年1回専門医受診、癌登録との照合、陽性者へのアンケート調査、データベース登録等とその効果。検査発見後の医療機関・専門医受診率、抗ウイルス療法受療率等や診療連携の現状と対策提示、その有効性を検証。パンフレット配布、啓発CMの実施と効果測定。肝炎コーディネーターの育成と役割

Ⅲ.対策の効果評価および効果測定指標に関する研究
1)これまで当班で提示した成績を用い2011年時点における肝炎ウイルス持続感染者数を210-275万人と推計、2000年との比較。また、ウイルス排除率の多寡別に2030年までのHCV感染者数の将来予測モデルを構築
2)H23年度全国肝炎受検率調査データのサブ解析、都道府県別の受検率や問題点を明示、各自治体の肝炎対策推進のための基礎資料を提示
3)47自治体を対象としたアンケート調査を実施し対策の進行度と対策stage別にスコアを解析、自治体毎の対策推進の指標を提示
4)北海道診療報酬記録を元に保険者・肝疾患別肝癌及び肝硬変の医療費を推計
5)施設共同研究肝癌患者3902名によるHCCサーベイランスの有効性をリードタイムバイアス補正後の生存率から評価
結論
得られた知見は研究目的に適う

研究報告書(紙媒体)

行政効果報告

文献番号
201519001C

成果

専門的・学術的観点からの成果
国民の健康維持推進のための肝炎対策、感染予防対策、行政施策の目標値の設定や効果測定の際の基礎資料やモデルケースの提示、厚生労働省各種検討会の資料となる 1)肝がん死亡の将来予測や4分類したキャリアの推計数、患者推計数。2)大規模集団から算出したHBV,HCV 感染状況の解析資料 3)医療機関受診率や受療状況の現状把握と受検・受診促進に関連する要因分析 4)献血者を対象としたHBV・HCVウイルス学的発生動向に関する情報解析 5)全国市町村別肝がんSMR死亡分布1971-2010年と将来予測。
臨床的観点からの成果
臨床疫学的観点からのデータ収集を行い、治療介入のない場合のHBVキャリアおよびHCVキャリアの病態の自然推移を明らかにした。すなわち、臨床的に統一された確定診断が行われている患者コホートの長期間にわたる病態推移データを元に、マルコフモデル基づく年推移確率を求め、累積肝発がん率、累積HBs抗原消失率を明らかにした。臨床疫学的観点から高齢者に対する治療のあり方など提示した
ガイドライン等の開発
1)日本肝臓学会 肝がん白書2015に疫学的資料と文章提供
その他行政的観点からの成果
1)厚労省 肝炎対策推進協議会にて参考意見を求められた 2015年 第14,15回,2016年 第16,17,18回,2017年第19,20回,2018年第21,22回,2019年第23回
2)厚労省 肝機能障害の認定基準に関する検討会にて疫学的知見を求められた 2015年第1,2,3,4回 3)WHO WPRO (Manila 2015.5),VHPB ASIA MEETING (Hanoi 2018.6) において、HBVに関する専門家会議に疫学専門家として出席
その他のインパクト
■2015年日経メディカル7月号:特集C型肝炎診療新時代到来等,同10月号:DAAによるC型慢性肝炎治療,日本経済新聞:公的助成手が届く薬にC型肝炎ほぼ完治,中国新聞等■2016年BS-TBS:HCVによる肝がん死ゼロを目指して,中国新聞:感染を早く確かめ肝がん防ごう■2017年毎日新聞市民公開講座,中国新聞等:カンボジアでB型肝炎感染防げ,FMチューピー出演等■2018年KyodoWeekly等:C型肝炎治った後こそ油断しないで,中国新聞:カンボジア5~7歳児B型肝炎感染0.56%

発表件数

原著論文(和文)
0件
原著論文(英文等)
11件
その他論文(和文)
15件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
9件
学会発表(国際学会等)
2件
その他成果(特許の出願)
0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
2件
その他成果(普及・啓発活動)
5件

特許

主な原著論文20編(論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る)

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Liakina V, Hamid S, Tanaka J, et al.
Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select countries - volume 3
Journal of Viral Hepatitis, 22(S4), 4-20 (2015)
doi:10.1111/jvh.12475
原著論文2
Murakami E, Tsuge M, Tanaka J, et al.
Effect of tenofovir disoproxil fumarate on drug-resistant HBV clones
Journal of Infection, 12(1), 91-102 (2016)
doi:10.1016/j.jinf.2015.09.038
原著論文3
Yamada H, Takahashi K, Tanaka J, et al.
Hepatitis E virus in Cambodia: Prevalence among the general population and compoete genome sequence of genotype 4
PLoS One, 10(8), e0136903- (2015)
DOI:10.1371/journal.pone.0136903
原著論文4
Tanaka J, Katayama K, Matsuo J, et al.
The association of hepatitis C virus infection with the prognosis of chronic hemodialysis patients: a retrospective study of 3,064 patients between 1999 and 2010
Journal of Medical Virology, 87(9), 1558-1564 (2015)
DOI 10.1002/jmv.24160
原著論文5
Katayama K, Sato T, Tanaka J, et al.
Hepatitis B virus infection in hemodialysis patients in Japan: Prevalence, incidence and occult hepatitis B virus infection
Hepatology Research, 45(12), 1211-1219 (2015)
doi: 10.1111/hepr.12492
原著論文6
Ohisa M, Kimura Y, Tanaka J, et al.
Estimated numbers of patients with liver disease related to hepatitis B or C virus infection based on the database reconstructed from medical claims from 2008 to 2010 in Japan
Hepatology Research, 45(12), 1228-1240 (2015)
doi: 10.1111/hepr.12497
原著論文7
Do SH, Yamada H, Tanaka J, et al.
High prevalences of hepatitis B and C virus infections
among adults living in Binh Thuan province, Vietnam
Hepatology Research, 45(3), 259-268 (2015)
doi: 10.1111/hepr.12350
原著論文8
Yamada H, Fujimoto M, Tanaka J, et al.
Seroprevalence, genotypic distribution and potential risk
factors of hepatitis B and C virus infections among adults in
Siem Reap, Cambodia
Hepatology Research , 45(4), 480-487 (2015)
doi: 10.1111/hepr.12367
原著論文9
Tada T, Kumada T, Tanaka J, et al.
Viral eradication reduces al-cause mortality in patients with chronic hepatitis C virus infection: a propensity score analysis
Liver International, 36(6), 817-826 (2016)
doi: 10.1111/liv.13071
原著論文10
Alfaleh FZ, Nugrahini N, Tanaka J, et al.
Strategies to manage hepatitis C virus infection disease burden - volume3
Journal of Viral Hepatitis, 22(S4), 42-65 (2015)
doi:10.1111/jvh.12474
原著論文11
Sibley A, Han KH, Tanaka J, et al.
The present and future disease burden of hepatitis C virus infections with today's treatment paradigm - volume3
Journal of Viral Hepatitis, 22(S4), 21-41 (2015)
doi:10.1111/jvh.12476
原著論文12
Blach S, Zeuzem S, Tanaka J , et al.
Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study
The LANCET Gastroenterology & Hepatology, 2(3), 161-176 (2017)
https://doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30181-9
原著論文13
Sugiyama A, Ohisa M, Tanaka J , et al.
Reduced prevalence of hepatitis B surface antigen positivity among pregnant women born after the national implementation of immunoprophylaxis for babies born to hepatitis B virus-carrier mothers in Japan
Hepatology Research, 47(12), 1329-1334 (2017)
https://doi.org/10.1111/hepr.12943
原著論文14
Matsuo J, Do SH, Tanaka J, et al.
Clustering infection of hepatitis B virus genotype B4 among residents in Vietnam, and its genomic characters both intra- and extra-family
PLOS ONE, 12(7), e0177248- (2017)
DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0177248
原著論文15
Tada T, Kumada T, Tanaka J, et al.
Progression of liver fibrosis is associated with non-liver-related mortality in patients with nonalcoholic fatty liver disease
Hepatology Communications, 1(i9), 899-910 (2017)
https://doi.org/10.1111/cas.13406
原著論文16
Tanaka J, Akita T,Satake M, et al.
Trends in the total numbers of HBV and HCV carriers in Japan from 2000 to 2011
Journal of Viral Hepatitis , 25(4), 363-372 (2017)
DOI: 10.1111/jvh.12828
原著論文17
Kaishima T, Akita T, Tanaka J, et al.
Cost-effectiveness analyses of anti-HCV treatments using QOL scoring among patients with chronic liver disease in the Hiroshima prefecture
Hepatology Research, in press (2017)
DOI: 10.1111/hepr.13053
原著論文18
Sugiyama A, Fujii T, Tanaka J, et al.
Pilot study for hepatitis virus screening among employees and effective approach to encourage screened positive employees to receive medical care in Japan
Hepatology Research, 48(3), E291-E302 (2018)
https://doi.org/10.1111/hepr.12986

収支報告書

文献番号
201519001Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
43,950,000円
(2)補助金確定額
43,950,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 12,977,015円
人件費・謝金 11,505,681円
旅費 5,474,108円
その他 6,922,066円
間接経費 7,075,000円
合計 43,953,870円

備考

備考
差額分3870円の内訳は、自己資金3,870円である