新たな薬剤耐性菌の耐性機構の解明及び薬剤耐性菌のサーベイランスに関する研究

文献情報

• 文献番号: 201420019A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新たな薬剤耐性菌の耐性機構の解明及び薬剤耐性菌のサーベイランスに関する研究
• 課題番号: H24-新興-一般-010
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 柴山 恵吾(国立感染症研究所 細菌第二部)

研究分担者(所属機関)

• 荒川宜親(名古屋大学大学院医学系研究科 分子病原細菌学／耐性菌制御学分野)
• 飯沼　由嗣(金沢医科大学　臨床感染症学講座)
• 大西　真(国立感染症研究所 細菌第一部)
• 北島　博之(大阪府立母子保健総合医療ｾﾝﾀｰ 新生児科)
• 切替　照雄(国立国際医療ｾﾝﾀｰ研究所　感染症制御研究部)
• 黒崎　博雅(熊本大学大学院医学薬学研究部　総合医薬科学部門創薬科学講座構造機能物理化学分野)
• 佐多　徹太郎(富山県衛生研究所)
• 鈴木　里和(国立感染症研究所 細菌第二部)
• 舘田　一博(東邦大学医学部　微生物・感染症学講座)
• 富田　治芳(群馬大学大学院医学系研究科　生体防御機構学　細菌学分野)
• 長沢　光章(東北大学病院・病原体検査 診療技術部)
• 藤本　修平(東海大学医学部医学科基礎医学系生体防御学)
• 松本　智成(大阪府結核予防会大阪病院(臨床研究部))
• 山根　一和(川崎医科大学　公衆衛生学講座)
• 山本　友子(千葉大学大学院薬学研究院・微生物生化学　微生物薬品化学研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 95,058,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

国内の医療機関で分離される耐性菌を収集し解析して、どのような耐性菌が外国から流入したり、国内で新たに出現しているのかを把握する。そして、その薬剤耐性機構について分子／遺伝子レベルで詳細な解析を行なう。またJANISデータを利用して国内で特に蔓延、拡散が懸念される耐性菌を疫学面からも把握する。これらの結果をもとに、国内の耐性菌の実態や、またどのようなタイプの耐性菌が特に注意が必要であるかについての情報を社会に発信する。またそれらについて、医療機関の検査室でも実施可能な簡便迅速な検査法を開発する。同時に、薬剤耐性菌感染症対策にさらに必要なサーベイランスツールの開発やJANISの改良を目指す。基礎研究者、応用研究者、疫学研究者が有機的に連携し、社会における薬剤耐性菌の状況を俯瞰的に把握して厚生労働行政上必要な研究を推進する。平成26年度は、菌株収集と解析を継続するとともに、これまでに得られた成果を社会に還元することを念頭において、主に結果のとりまとめを行った。

研究方法

国内外の医療機関から耐性菌を収集して、新型耐性菌の出現や、海外からの耐性菌の流入がないかを監視し、特に注意を要するものが確認された時はゲノムの解析や酵素の構造機能解析などによりその耐性メカニズムを明らかにするとともに、簡便な検査法の開発を行った。得られた結果をもとに、審議会への提言や社会への情報発信を行った。

結果と考察

国立感染症研究所細菌第二部では、H26年度に63の医療機関から481株の薬剤耐性菌株の解析依頼を受けて解析を行った。うち、212株においてIMP型カルバペネマーゼ遺伝子が検出された。関西地区にはIMP-6が多く、その他の地区ではIMP-1が多い傾向があった。特記すべきこととして、IMP型カルバペネム耐性遺伝子を持つプラスミドが接合伝達により腸内細菌科のいろいろな菌株、菌種に伝播して拡散し、院内感染を起こし、さらに地域で拡散していることが明らかになった。医療現場でのプラスミドの伝播を実際に明らかにしたのは、この研究が初めてである。これらの結果に基づいて、厚生労働省より注意喚起の事務連絡、課長通知が発出された。また海外でカルバペネム耐性腸内細菌科細菌感染症が増加していることや、上記のような国内の状況から、感染症法にカルバペネム耐性腸内細菌科細菌感染症を新たに加えることを提言した。また同時に薬剤耐性アシネトバクター感染症を５類定点把握疾患から全数把握疾患に変更することを提言した。届け出基準案を研究班と臨床微生物学会等の関連学会で協議し作成した。最終的に審議会の議論を経て感染症法の改定時に盛り込まれた。届け出基準は、現在まだ議論の余地が残されているので、臨床現場の検査の実施状況も考慮しつつ今後検討を続ける必要がある。新規の耐性遺伝子では、腸内細菌科細菌からカルバペネム耐性遺伝子GES-24、アミノグリコシド耐性遺伝子aac(6’)-lanを見出した。基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生菌の耐性遺伝子については、人由来株ではCTX-M9型が多く、鶏肉由来株ではCTX-M2型が多いことが分かった。腸球菌では、新規に見出されたvanN遺伝子が国産鶏肉に存在することを明らかにした。結核菌については、Small genomic island patternによる新たなタイピング法を開発した。淋菌については、薬剤感受性試験の標準化を検討した。新技術開発としては、アシネトバクターの流行株の鑑別法の確立と、IMP-1カルバペネマーゼの阻害剤のリード化合物の同定を行った。サーベイランスに関しては、感染対策の電子化による高精度化、高効率化を目的として、耐性菌条件・警告・案内の定義の標準化、アルゴリズムの開発、およびそれらの実用システムへの実装、改良および普及、新生児病院感染症の登録システムの開発と普及を行い、また厚生労働省院内感染対策サーベイランスの精度向上に関する提言を行った。今年度はJ-GRID、WHOと連携してアジア各国との共同研究体制の構築も進めた。

結論

腸内細菌科細菌や緑膿菌、アシネトバクターのカルバペネム耐性は、海外の多くの国と比較するとまだ少ない状況にある。しかし、海外で蔓延している耐性菌の流入や新型の耐性菌の出現が見られるので、監視を継続する必要がある。特にカルバペネム耐性腸内細菌科細菌については、国内の複数の医療機関で大規模な院内感染を起こしていることが明らかになった。これらの事例において、我々は耐性遺伝子を持つプラスミドが菌種を超えて伝播し、院内感染を起こしていることを初めて明らかにした。これらの知見をもとに、審議会へ提言をおこなったり、感染症法の改定を提言した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-24
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201420019B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新たな薬剤耐性菌の耐性機構の解明及び薬剤耐性菌のサーベイランスに関する研究
• 課題番号: H24-新興-一般-010
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 柴山 恵吾(国立感染症研究所 細菌第二部)

研究分担者(所属機関)

• 荒川　宜親(名古屋大学大学院医学系研究科 分子病原細菌学／耐性菌制御学分野)
• 飯沼　由嗣(金沢医科大学 臨床感染症学講座)
• 大西　真(国立感染症研究所 細菌第一部)
• 北島　博之(大阪府立母子保健総合医療ｾﾝﾀｰ新生児学 新生児科)
• 切替　照雄(国立国際医療ｾﾝﾀｰ研究所　感染症制御研究部)
• 黒崎　博雅(熊本大学大学院医学薬学研究部 総合医薬科学部門創薬科学講座構造機能物理化学分野)
• 佐多　徹太郎(富山県衛生研究所)
• 鈴木　里和(国立感染症研究所 細菌第二部)
• 舘田　一博(東邦大学医学部 微生物・感染症学講座)
• 富田　治芳(群馬大学大学院医学系研究科　生体防御機構学　細菌学分野)
• 長沢　光章(東北大学病院・病原体検査 診療技術部)
• 藤本　修平(東海大学医学部医学科基礎医学系生体防御学)
• 松本　智成(大阪府結核予防会大阪病院 臨床研究部)
• 山根　一和(川崎医科大学 公衆衛生学講座)
• 山本　友子(千葉大学大学院薬学研究院 微生物薬品化学研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年、国内外で様々な新型耐性菌が出現し、さらにそれらは世界中に拡散している。この研究では、国内外の医療機関で分離される耐性菌を収集し解析して、どのような耐性菌が外国から流入したり、国内で新たに出現または拡散しているのかを把握すること、そしてその薬剤耐性機構について分子／遺伝子レベルで詳細な解析を行ない、特に重要な耐性菌については、医療機関の検査室でも実施可能な簡便迅速な検査法を開発することを目的とした。またJANISの精度管理の向上や、より適切な集計方法や解析ツールの開発を行い、薬剤耐性菌に関する正確なナショナルデータが得られ、かつ医療機関での感染対策のレベルの向上に資することも目的とした。H26年度はJ-GRIDとの連携で、アジア各国との連携を進めることも目標とした。

研究方法

代表研究者、分担研究者は協力研究者とともに国内の各種耐性菌株の収集と解析を行い、国内の耐性菌の蔓延、拡散状況を把握し、また新型の耐性菌の出現や海外で蔓延している耐性菌の流入を監視した。また特にカルバペネム耐性腸内細菌科細菌については、耐性遺伝子を持つプラスミドの全塩基配列を決定し、社会における耐性遺伝子の動態を解析した。既知の耐性遺伝子が検出されない菌株についてはゲノム解析を行い、新規の耐性遺伝子を同定した。これまでに同定した新型耐性遺伝子については、迅速簡便な検査法の開発を進めた。JANISについては、精度向上に関する研究と感染対策に活用できるツール開発を行った。

結果と考察

代表者は、この３年間に医療機関から916株の薬剤耐性菌株を受け入れて解析を行った。カルバペネム耐性腸内細菌科細菌では、国内に以前から存在するIMPタイプが多かった。関西地区にはIMP-6が多く、その他の地区ではIMP-1が多い傾向があった。ゲノムを詳細に解析したところ、IMP型カルバペネム耐性遺伝子を持つプラスミドが接合伝達により腸内細菌科のいろいろな菌株、菌種に伝播して拡散し、院内感染を起こし、さらに地域で拡散していることが明らかになった。日本では従来からカルバペネム耐性遺伝子はIMP型が多いが、途上国を中心に海外に多い耐性遺伝子も国内で数例分離検出した。これらはほとんどがアジアの途上国からの輸入例だった。新たな耐性遺伝子としては、カルバペネム耐性遺伝子としてTMB-2、PAM-1、GES-24、IMP-43、IMP-44、NDM-8、アミノグリコシド耐性遺伝子としてAAC(6’)-IaJ、aac(6’)-lan、腸球菌のバンコマイシン耐性遺伝子としてvanNを発見した。肺炎球菌ではテリスロマイシン耐性株を分離し、耐性メカニズムとして新たに23S rRNAのメチル化酵素の欠損が関与していることを明らかにした。これらについては、今後国内で拡散が見られないか、監視を継続する必要がある。なお、肺炎球菌では、７価ワクチンでカバーされない血清型19Aでペニシリン耐性が多いことが明らかになった。カルバペネム分解遺伝子SMB-1については蛋白を結晶化し、構造解析を行って、酵素の活性中心の構造を詳細に解明し、今後阻害剤の開発に道を開いた。腸内細菌科細菌では、新規のホスホマイシン耐性遺伝子fosKを発見し、その簡便な検出法を開発した。腸内細菌科細菌とともに院内感染をおこしやすいアシネトバクター属菌については、多剤耐性傾向があり医療現場で拡散しやすいタイプInternational Clone IIの簡便な検出法や、タイピング法を開発した。サーベイランスについては、厚生労働省院内感染対策サーベイランス(JANIS)でバンコマイシン耐性腸球菌感染症など頻度が少ない感染症のバイアスの除去や、地域別、医療機関特性別の集計法を考案した。さらにサーベイランスデータを臨床現場で感染対策に活用するためのツールを開発した。またJANISの集計結果を日本のナショナルデータとしてWHOに提供し、WHOの2014年Antimicrobial Resistance Global Report on Surveillanceに掲載された。H26年度は、J-GRID、WHOと連携してアジア各国との共同研究体制の構築も進めた。

結論

この研究班では、薬剤耐性菌の実態を把握し、新型耐性菌の耐性メカニズムを明らかにするとともに、医療現場に特に注意するべき情報を提供したり、感染症法の改定のための科学的エビデンスを提供して、厚生労働行政に貢献した。また新たな検査法や院内感染対策のためのツールなど新技術の開発を行った。今後も基礎、および臨床の研究班、J-GRID、WHOなどと連携し、グローバルな視点で薬剤耐性菌に関する研究を包括的に推進して、社会で薬剤耐性菌が拡散するのをできる限り阻止し、国民の健康を守っていく必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-24
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201420019C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 国内で、どのような菌種でどのような薬剤耐性菌がどれくらいの割合であるのか、また耐性遺伝子はどのようなものが多いのかについて実態を把握した。同時に、海外からの新型耐性菌の流入を捕捉し、また国内分離株から新規の耐性遺伝子も発見した。
• 臨床的観点からの成果: 薬剤耐性菌の院内感染が、単一のクローンの拡散ではなくプラスミドの伝播により複数の菌種によっても起こっていることを初めて明らかにした。医療機関において院内感染を疑う基準を提言した。
• ガイドライン等の開発: 厚労省院内感染対策中央会議審議会(H26.8.27)において国内での薬剤耐性菌による院内感染の実情を解説し、審議会で院内でのアウトブレイクを疑う基準を作成するための基本情報を提供した。その結果は、厚生労働省医政局地域医療計画課長通知「医療機関における院内感染対策について(医政地発1219第2号、H26年12月19日)」に反映された。
• その他行政的観点からの成果: 海外からの新型耐性菌の流入について厚労省結核感染症課から注意喚起の事務連絡(H25.3.22)。; カルバペネム耐性腸内細菌科細菌感染症を、感染症法の第五類全数把握疾患に追加し、また薬剤耐性アシネトバクター感染症を第五類の定点把握疾患から全数把握疾患に変更することを提案し、実施された(H26.9.19)。
• その他のインパクト: WHOの薬剤耐性菌対策に関するAdvisory Groupに日本の薬剤耐性菌の分離状況に関するデータを提供し、2014年のReportに掲載された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 11件 ; カルバペネム耐性腸内細菌科細菌に関する注意喚起など
• 原著論文（英文等）: 73件 ; 国内の薬剤耐性菌の状況についての報告及び新型薬剤耐性菌の分離状況、耐性メカニズム、検査法についての報告など
• その他論文(和文): 7件 ; 薬剤耐性菌のサーベイランスについて概説など
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 147件
• 学会発表(国際学会等): 27件
• その他成果(特許の出願): 3件
• その他成果(特許の取得): 5件
• その他成果(施策への反映): 2件 ; 感染症法に基づく薬剤耐性菌感染症の届出基準の提言 院内感染対策中央会議にてアウトブレイクを疑う基準を提案
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; 海外からの新型耐性菌の流入について注意喚起 プラスミドの伝播による院内感染について注意喚起 院内感染監視システム2DCMのデモ

特許

• 特許の名称: Acinetobacter baumanniiの検出
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-014286 ; 権利者名: 松井真理、鈴木仁人、鈴木里和、柴山恵吾、曽家義博 ; 出願年月日: 20140129

• 特許の名称: 抗菌剤、殺菌剤、抗菌材料、殺菌材料、抗菌方法及び殺菌方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-151608 ; 権利者名: 鈴木 仁人、松井 真理、鈴木 里和、柴山 恵吾、一久 和弘、成瀬 秀則、井本 裕顕、伊藤 淳史、下川 努 ; 出願年月日: 20140725

• 特許の名称: アシネトバクター属菌の遺伝型タイピング法およびこれに用いるプライマーセット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-61751

• 特許の名称: 群連鎖球菌を検出するためのプライマーセット及びその利用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特許第5153726号 ; 権利者名: 荒川宜親、木村幸司、柳沢英二 ; 取得年月日: 20121214

• 特許の名称: ペニシリン耐性Ｂ群連鎖球菌（ＧｒｏｕｐＢ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）を識別する方法及び識別用キット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特許番号 ペニシリン耐性Ｂ群連鎖球菌（ＧｒｏｕｐＢ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）を識別する方法及び識別用キット ; 権利者名: 木村幸司、黒川博史、荒川宜親 ; 取得年月日: 20120330

• 特許の名称: 緑膿菌の遺伝子型別分類法およびこれに用いるプライマーセット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-010593 ; 発明者名: 飯沼由嗣、鈴木 匡弘、山田 和弘 ; 権利者名: 飯沼由嗣 ; 出願年月日: 20120123

• 特許の名称: 菌の異常集積検出方法および装置、並びに菌異常集積検出の警告スコア累積のグラフ化方法および装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願 2008-161030 ; 発明者名: 藤本修平 ; 権利者名: 藤本修平 ; 出願年月日: 20080619 ; 取得年月日: 20130201

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nomura T, Tanimoto K, Shibayama K,et al. ; Identification of VanN-type vancomycin resistance in an Enterococcus faecium isolate from chicken meat in Japan.; Antimicrobiotic Agents and Chemotherapy , 56 , 6389-6392 (2012); 10.1128/AAC.00747-12
• 原著論文2: Yamaguchi Y, Matsueda S, Matsunaga K, et al.; Crystal structure of IMP-2 metallo-β-lactamase from Acinetobacter spp. ; Biol. Pharm. Bull. , 38 (1) , 96-101 (2015); 10.1248/bpb.b14-00594
• 原著論文3: Takaya A, Sato Y, Shoji T,et al. ; Methylation of 23S tRNA nucleotide G748 by RlmAII methyltransferase renders Streptococcus pneumoniae telithromycin susceptible; Antimicrob. Agents Chemother. , 57 , 3789-3796 (2013); 10.1128/AAC.00164-13
• 原著論文4: Tomoshige Matsumoto, Yuriko iKoshii, Kazu ,et al. ; A novel approach to automated genotyping of Mycobacterium tuberculosis using a panel of 15 MIRU VNTRs.; J Microbiol Methods , 93 (3) , 239-241 (2013); 10.1016/j.mimet.2013.03.022
• 原著論文5: Tada T, Miyoshi-Akiyama T, Dahal RK, et al. ; Identification of a novel 6’-N-aminoglycoside acetyltransferase, AAC(6’)-Iak from a multidrug-resistant clinical isolate of Stenotrophonomas maltophilia.; Antimicrob Agents Chemother.. , 58 (10) , 6324-6327 (2014); 10.1128/AAC.03354-14
• 原著論文6: Tada T, Shrestha B, Miyoshi-Akiyama ,et al.; NDM-12 a novel New Delhi metallo-β-Lactamase variant from a carbapenem-resistant Escherichia coli clinical isolate in Nepal.; Antimicrob Agents Chemother. , 58 (10) , 6302-6305 (2014); 10.1128/AAC.03355-14
• 原著論文7: Tojo M, Tada T, Shimojima M,et al.; Dissemination in Japan of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates producing IMP-type metallo-β-lactamases and AAC(6’)-Iae/AAC(6’)-Ib.; J Infect Chemother. , 20 (9) , 586-588 (2014); 10.1016/j.jiac.2014.04.014
• 原著論文8: Hashimoto A, Nagamatsu M, Ohmagari N,et al. ; Isolation of OXA-48 carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae from a traveler returning from a foreign country to Japan.; Jpn J Infect Dis. , 67 (2) , 120-121 (2014); org/10.7883/yoken.67.120
• 原著論文9: Matsui M, Suzuki S, Yamane K, et al. ; Distribution of carbapenem resistance determinants among epidemic and non-epidemic types of Acinetobacter species in Japan.; J Med Microbiol , 63 (Pt6) , 870-877 (2014); 10.1099/jmm.0.069138-0
• 原著論文10: Kim H, Shibayama K, Rimbara E,et al. ; Biochemical characterization of quinolinic acid phosphoribosyltransferase from Mycobacterium tuberculosis H37Rv and inhibition of its activity by pyrazinamide.; PLoS One , 9 (6) , e100062- (2014); 10.1371/journal.pone.0100062. eCollection
• 原著論文11: Suzuki M, Matsui M, Suzuki S,et al. ; Genome Sequences of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Strains from Nosocomial Outbreaks in Japan.; Genome Announc , 1 (4) , e00476-13 (2013); 10.1128/genomeA.00476-13
• 原著論文12: Rimbara E, Mori S, Matsui M,et al. ; Molecular epidemiologic analysis and antimicrobial resistance of Helicobacter cinaedi isolated from seven hospitals in Japan.; J Clin Microbiol , 50 (8) , 2553-2560 (2012); 10.1128/JCM.06810-11
• 原著論文13: Mitsuaki Nagasawa, Mitsuo Kaku,et al.; Loop-mediated isothermal amplification assay for 16S rRNA methylase genes in Gram-negative bacteria ; Journal of Infection and Chemotherapy , 20 (10) , 635-638 (2014); 10.1016/j.jiac.2014.08.013
• 原著論文14: Jin W, Wachino JI, Kimura K,et al.; New plasmid-mediated aminoglycoside 6'-N-acetyltransferase, AAC(6')-Ian, and ESBL, TLA-3, from a Serratia marcescens clinical isolate.; J Antimicrob Chemother. , 70 (5) , 1331-1337 (2015); 10.1093/jac/dku537
• 原著論文15: Nagasaka Y, Kimura K, Yamada K, et al.; Genetic profiles of fluoroquinolone-nonsusceptible Klebsiella pneumoniae among cephalosporin-resistant K. pneumoniae.; Microb Drug Resist. , 21 (2) , 224-233 (2015); 10.1089/mdr.2014.0150
• 原著論文16: Kitanaka H, Sasano M, Yokoyama S, et al.; Invasive infection caused by carbapenem-resistant Acinetobacter soli, Japan.; Emerg Infect Dis. , 20 , 1574-1576 (2014); 10.3201/eid2009.140117
• 原著論文17: Nakamura G, Wachino J, Sato N,et al.; Practical agar-based disk potentiation test for detection of fosfomycin-nonsusceptible Escherichia coli clinical isolates producing glutathione S-transferases.; Emerg Infect Dis. , 20 , 3175-3179 (2014); 10.1128/JCM.01094-14
• 原著論文18: Kimura K, Wachino J, Kurokawa H,et al.; High cephalosporin resistance due to amino acid substitutions in PBP1A and PBP2X in a clinical isolate of group B Streptococcus; J Antimicrob Chemother , 68 , 1533-1536 (2013); 10.1093/jac/dkt060
• 原著論文19: Nagano N, Endoh Y, Nagano Y,et al; First report of OXA-48 carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in Japan from a patient returned from Southeast Asia.; Jpn J Infect Dis. , 66 , 79-81 (2013); org/10.7883/yoken.66.79
• 原著論文20: Suzuki S, Matsui M,Suzuki M,et al.; Detection of tripoli metallo-β-lactamase2(TMB-2),a variant of blaTMB-1,in clinical isolates of Acinetobacter spp.in Japan.; J Antimicrob Chemother. , 68 (6) , 1441-1442 (2013); 10.1093/jac/dkt031

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-24
• 更新日: 2015-06-03

収支報告書

• 文献番号: 201420019Z