ＨＡＭの革新的な治療法となる抗ＣＣＲ４抗体療法の実用化に向けた開発

文献情報

• 文献番号: 201415031A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＨＡＭの革新的な治療法となる抗ＣＣＲ４抗体療法の実用化に向けた開発
• 課題番号: H25-難治等(難)-一般-023
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 山野 嘉久(聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 長谷川　泰弘(聖マリアンナ医科大学　神経内科)
• 松本　直樹(聖マリアンナ医科大学　薬理学)
• 菊地　誠志(国立病院機構北海道医療センター)
• 藤原　一男(東北大学　多発性硬化症治療学)
• 中川　正法(京都府立医科大学附属北部医療センター)
• 竹之内　徳博(関西医科大学　微生物学講座)
• 永井　将弘(愛媛大学医学部附属病院臨床薬理センター)
• 吉良　潤一(九州大学大学院医学研究院　神経内科学)
• 中村　龍文(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科　展開医療科学)
• 高嶋　博(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 神経病学講座)
• 渡嘉敷　崇(琉球大学大学院医学研究科 循環器腎臓神経内科学)
• 高田　礼子(聖マリアンナ医科大学　予防医学)
• 中島　孝(国立病院機構新潟病院)
• 山海　嘉之(筑波大学大学院　システム情報工学研究科)
• 齊藤　峰輝(川崎医科大学医学部　微生物学教室)
• 外丸　詩野(北海道大学大学院医学研究科　病理学講座分子病理学分野)
• 植田　幸嗣(東京大学大学院　新領域創成科学研究科)
• 松岡　雅雄(京都大学　ウイルス研究所　ウイルス制御研究領域)
• 内丸　薫(東京大学医科学研究所附属病院　 血液腫瘍内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成25(2013)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 256,422,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

HTLV-1関連脊髄症（HAM）は進行性の痙性脊髄麻痺を特徴とし、有効な治療法がなく極めて深刻な難治性疾患であり、画期的な新薬の実用化が急務である。そこで本研究では、HAMに対する有効性が期待される新規医薬品の医師主導治験を実施し、その実用化を推進する。本研究班では、平成24年度までに、国内企業が開発したヒト化抗CCR4抗体（KW-0761）の、HAMにおける抗感染細胞活性と抗炎症活性を証明し（特許取得）、治験プロトコールの作成、PMDAの対面助言を完了。また、GCP準拠の治験実施体制を整備し、HAMに対するKW-0761の医師主導治験を実施できるレベルを達成した。本研究ではその成果を踏まえ、HAMに対するKW-0761の安全性と有効性に関する第I/IIa相医師主導治験を実施する。また、治験の症例集積性を確保するために、本研究班が構築したHAM患者登録システム（HAMねっと）を充実させ、治験の円滑な運営を図る。

研究方法

試験デザインは、HAMが希少難病であることを踏まえ、出来るだけ早期に新薬承認がなされるよう、第 I/IIa相試験と工夫した。第 I相では、最初に静脈内投与し、その後は4週毎に12週間観察、抗KW-0761阻害抗体が検出されなければ第IIa相に移行する。第IIa相では、4週毎に観察し、末梢血中のウイルス量が検出された場合、8～12週間隔で再投与となり、平成27年10月まで観察する。対象は、既存治療で効果不十分なステロイド維持療法中のHAM患者。主要評価項目は安全性で、用量制限毒性（DLT）の発現状況に基づき、最大耐用量（MTD）を明らかにし、同時に薬物動態について検討する。また副次的に、抗感染細胞効果と10m歩行時間の非増悪期間（臨床効果）を検討して有効性を探索する。KW-0761の投与量は、5段階の投与量レベルからなり、低いレベルから段階的に高いレベルへと移行し、投与量レベル移行の判断は効果安全性評価委員会で諮られる。なお、モニタリング、データマネジメント、安全性情報管理、治験薬管理、生物統計解析、CRCの確保、監査、効果安全性評価委員会など、GCPに準拠した治験実施体制で行った。実施施設は、聖マリアンナ医科大学付属病院で、治験薬は企業より無償提供される。また本治験では、付随研究として、髄液中のウイルス定量、各種炎症マーカー、血液中の制御性T細胞率、抗HTLV-1免疫応答、ATL前駆細胞率、次世代シークエンサーを用いた感染細胞のクローナリティなどを解析し、KW-0761の有効性や宿主免疫応答への影響、ATL発症予防効果などについても詳細に検討する。また、HAMねっとのデータシステムを構築し、それを活用した疫学調査を実施する。

結果と考察

　本研究課題は平成25年9月に採択され、同年10月に治験審査委員会の承認を受け、11月に治験届を提出し、公開した（UMIN 000012655）。治験の進捗は順調で、平成26年1月から第1相の症例登録を開始し、全部で5段階ある投与レベルのうち、全ての投与レベルでの安全性を確認し、本薬剤のHAMにおける最大耐用量を明らかにした。第I相が終了した患者は、順次第IIa相へ組入れる計画となっており、平成26年5月から第IIa相の症例登録を開始した。予定被験者（21名）のリクルートも、本研究班で確立したHAMねっとを活用して順調に進捗し、平成27年2月に最終症例の組入れが完了した。また、平成26年11月にデータセンター・モニタリング実施機関の、同年12月に治験実施医療機関の外部監査を完了した。今後は、第I相を平成27年5月に、第IIa相を平成27年10月に終了する予定である。また有効性に関しても、POC（proof of concept）がほぼ得られている状況であり、HAMの画期的な新薬を実用化できる可能性が見えてきた。
　また、本研究で構築したHAMねっとのデータシステムを活用し、ステロイド内服療法の長期的な治療効果を示した。このような治療に関する情報の収集と解析は、新薬開発における試験デザインの設計などに重要であるのみならず、HAMの最適な治療法の確立に結び付くエビデンスを構築していく上でも極めて重要である。

結論

本研究は、これまで有効な治療法がなかったHAMに対する日本発の革新的な医薬品の実用化に向けた第I/IIa相医師主導治験の進展を着実に達成し、さらにHAMの最適な治療法の確立に結びつくエビデンスの構築を推進した。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201415031B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＨＡＭの革新的な治療法となる抗ＣＣＲ４抗体療法の実用化に向けた開発
• 課題番号: H25-難治等(難)-一般-023
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 山野 嘉久(聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 長谷川　泰弘(聖マリアンナ医科大学　神経内科)
• 松本　直樹(聖マリアンナ医科大学　薬理学)
• 菊地　誠志(国立病院機構北海道医療センター)
• 藤原　一男(東北大学　多発性硬化症治療学)
• 中川　正法(京都府立医科大学附属北部医療センター)
• 竹之内　徳博(関西医科大学　微生物学講座)
• 永井　将弘(愛媛大学医学部附属病院臨床薬理センター)
• 吉良　潤一(九州大学大学院医学研究院　神経内科学)
• 中村　龍文(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科　展開医療科学)
• 高嶋　博(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科　神経病学講座)
• 渡嘉敷　崇(琉球大学大学院医学研究科　循環器腎臓神経内科学)
• 高田　礼子(聖マリアンナ医科大学　予防医学)
• 中島　孝(国立病院機構新潟病院)
• 山海　嘉之(筑波大学大学院　システム情報工学研究科)
• 齊藤　峰輝(川崎医科大学医学部　微生物学教室)
• 外丸　詩野(北海道大学大学院医学研究科　病理学講座分子病理学分野)
• 植田　幸嗣(東京大学大学院　新領域創成科学研究科)
• 松岡　雅雄(京都大学　ウイルス研究所　ウイルス制御研究領域)
• 内丸　薫(東京大学医科学研究所附属病院　血液腫瘍内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成25(2013)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

HTLV-1関連脊髄症（HAM）は進行性の痙性脊髄麻痺を特徴とし、有効な治療法がなく極めて深刻な難治性疾患であり、画期的な新薬の実用化が急務である。そこで本研究では、HAMに対する有効性が期待される新規医薬品の医師主導治験を実施し、その実用化を推進する。本研究班では、平成24年度までに、国内企業が開発したヒト化抗CCR4抗体（KW-0761）の、HAMにおける抗感染細胞活性と抗炎症活性を証明し（特許取得）、治験プロトコールの作成、PMDAの対面助言を完了。また、GCP準拠の治験実施体制を整備し、HAMに対するKW-0761の医師主導治験を実施できるレベルを達成した。本研究ではその成果を踏まえ、HAMに対するKW-0761の安全性と有効性に関する第I/IIa相医師主導治験を実施する。また、治験の症例集積性を確保するために、本研究班が構築したHAM患者登録システム（HAMねっと）を充実させ、治験の円滑な運営を図る。

研究方法

試験デザインは、HAMが希少難病であることを踏まえ、出来るだけ早期に新薬承認がなされるよう、第 I/IIa相試験と工夫した。第 I相では、最初に静脈内投与し、その後は4週毎に12週間観察、抗KW-0761阻害抗体が検出されなければ第IIa相に移行する。第IIa相では、4週毎に観察し、末梢血中のウイルス量が検出された場合、8～12週間隔で再投与となり、平成27年10月まで観察する。対象は、既存治療で効果不十分なステロイド維持療法中のHAM患者。主要評価項目は安全性で、用量制限毒性（DLT）の発現状況に基づき、最大耐用量（MTD）を明らかにし、同時に薬物動態について検討する。また副次的に、抗感染細胞効果と10m歩行時間の非増悪期間（臨床効果）を検討して有効性を探索する。KW-0761の投与量は、5段階の投与量レベルからなり、低いレベルから段階的に高いレベルへと移行し、投与量レベル移行の判断は効果安全性評価委員会で諮られる。なお、モニタリング、データマネジメント、安全性情報管理、治験薬管理、生物統計解析、CRCの確保、監査、効果安全性評価委員会など、GCPに準拠した治験実施体制で行った。実施施設は、聖マリアンナ医科大学付属病院で、治験薬は企業より無償提供される。また本治験では、付随研究として、髄液中のウイルス定量、各種炎症マーカー、血液中の制御性T細胞率、抗HTLV-1免疫応答、ATL前駆細胞率、次世代シークエンサーを用いた感染細胞のクローナリティなどを解析し、KW-0761の有効性や宿主免疫応答への影響、ATL発症予防効果などについても詳細に検討する。また、HAMねっとのデータシステムを構築し、それを活用した疫学調査を実施する。

結果と考察

本研究課題は平成25年9月に採択され、同年10月に治験審査委員会の承認を受け、11月に治験届を提出し、公開した（UMIN 000012655）。治験の進捗は順調で、平成26年1月から第1相の症例登録を開始し、全部で5段階ある投与レベルのうち、全ての投与レベルでの安全性を確認し、本薬剤のHAMにおける最大耐用量を明らかにした。第I相が終了した患者は、順次第IIa相へ組入れる計画となっており、平成26年5月から第IIa相の症例登録を開始した。予定被験者（21名）のリクルートも、本研究班で確立したHAMねっとを活用して順調に進捗し、平成27年2月に最終症例の組入れが完了した。また、平成26年11月にデータセンター・モニタリング実施機関の、同年12月に治験実施医療機関の外部監査を完了した。今後は、第I相を平成27年5月に、第IIa相を平成27年10月に終了する予定である。また有効性に関しても、POC（proof of concept）がほぼ得られている状況であり、HAMの画期的な新薬を実用化できる可能性が見えてきた。
　また、本研究で構築したHAMねっとのデータシステムを活用し、ステロイド内服療法の長期的な治療効果を示した。このような治療に関する情報の収集と解析は、新薬開発における試験デザインの設計などに重要であるのみならず、HAMの最適な治療法の確立に結び付くエビデンスを構築していく上でも極めて重要である。

結論

本研究は、これまで有効な治療法がなかったHAMに対する日本発の革新的な医薬品の実用化に向けた第I/IIa相医師主導治験の進展を着実に達成し、さらにHAMの最適な治療法の確立に結びつくエビデンスの構築を推進した。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415031C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: HAMの病態形成論を確立するうえで最も重要な課題は、これまで通説となっている「HTLV-1感染細胞の減少による脊髄の炎症の沈静化」を証明することである。本研究により、抗CCR4抗体療法によるHTLV-1感染細胞の減少と、それに伴う脊髄炎症の沈静化、さらには臨床的症状の改善を証明することが出来れば、「HAMの病態がHTLV-1感染細胞に起因する脊髄炎症である」という病態仮説を初めて科学的に裏付けることとなり、それは今後の新薬開発を大きく飛躍させる成果となる。
• 臨床的観点からの成果: HAMでは、HTLV-1感染細胞を制御する薬剤が根本的治療薬となると期待されてきたが、これまでこのような薬剤開発は実現しなかった。本研究は、この概念による薬剤開発を世界で初めて可能とするもので、本邦発の抗CCR4抗体によりHTLV-1感染細胞を標的としたHAMの根本的治療となりうる医薬品の実用化に向けた医師主導治験を実施するものである。これまでのところ、抗CCR4抗体療法はHAMの画期的な新薬となり、その治療に大きなパラダイムシフトをもたらす可能性を示唆する成果が得られている。
• ガイドライン等の開発: HAMは、欧米先進国で患者が少ないことも影響して未だエビデンスが不足しているため、ガイドライン作成は困難な状況にある。本研究はHAMに対する抗CCR4抗体の安全性と有効性に関する臨床試験をGCP準拠の医師主導治験として実施する、質の高いエビデンスを創出する試験を実施するもので、将来のガイドライン策定に資する情報を提供する。なお本研究は、第6回HTLV-1対策推進協議会（平成26年3月13日）、平成26年度厚生労働科学特別研究事業進捗管理班の成果報告会（平成27年3月13日）にて取り上げられた。
• その他行政的観点からの成果: HTLV-1の感染者は我が国に100万人以上存在し、感染者の一部ではHAMやATLという深刻な病気を発症するにもかかわらず、その発症予防法、治療法は確立していない。この問題は、厚生行政の上でも重要課題として認識されており、現在、HTLV-1総合対策としてその解決に向けた国レベルでの取り組みが進んでいる。本研究の成功は、有効な治療法がない神経難病HAMに対する日本発の画期的新薬の創出につながり、患者の生活の質を大きく向上させ、HTLV-1総合対策を躍進させることが期待される。
• その他のインパクト: HTLV-1やHAMの問題は先進国の中では日本特有であることから、日本が主導的に研究開発を行わなければ解決されない問題である。従ってこの研究成果は日本のみならず、世界の感染者や患者にも恩恵をもたらすものとなり、本研究を通じて国際的な貢献が可能となる。なお、HAMの本格的な治療研究を目的とした本研究の活動はマスコミなどでも取り上げられ、その推進に対する社会的関心の高さがうかがえる。また、患者会や関連研究班と連携してシンポジウムや講演会を開催し、本研究の成果に関する患者や社会への情報公開に努めた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 48件
• その他論文(和文): 23件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 110件
• 学会発表(国際学会等): 30件
• その他成果(特許の出願): 5件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 3件 ; HTLV-1対策推進協議会、厚生労働科学特別研究事業進捗管理班成果報告会
• その他成果(普及・啓発活動): 37件 ; 招待講演（19件）、医療従事者向け情報提供・研修会（8件）、患者・患者会・一般市民への情報提供（10件）

特許

• 特許の名称: γδＴ細胞の製造方法および医薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-209669 ; 発明者名: 山野嘉久、清野研一郎、武藤真人 ; 権利者名: 聖マリアンナ医科大学、北海道大学 ; 出願年月日: 20141014 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: ヒトTリンパ好性ウイルス-1 (HTLV-1)関連脊髄症(HAM/TSP)の検査方法、及び検査用キット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-226719 ; 発明者名: 植田幸嗣, 石原誠人, 山野嘉久 ; 権利者名: 東京大学、聖マリアンナ医科大学 ; 出願年月日: 20141107 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: HTLV-I関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびHTLV-I関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2008-274514、特許第5552630号 ; 発明者名: 山野嘉久、新谷奈津美 ; 権利者名: 聖マリアンナ医科大学 ; 出願年月日: 20081024 ; 取得年月日: 20140606 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Araya N, Sato T, Ando H, et.al.; HLVL-1 induces a Th1-like state in CD4+CCR4+ T cells.; J Clin Invest , 124 (8) , 3431-3442 (2014); 10.1172/JCI75250
• 原著論文2: Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et.al.; Mogamulizumab, an anti-CCR4 antibody, targets human T-lymphotropic virus type 1-infected CD8+ and CD4+ T cells to treat associated myelopathy.; J Infect Dis , 211 (2) , 238-248 (2015); 10.1093/infdis/jiu438
• 原著論文3: Ishihara M, Araya N, Sato T, et.al.; A plasma diagnostic model of human T-cell leukemia virus-1 associated myelopathy.; Ann Clin Transl Neurol , 2 (3) , 231-240 (2015); 10.1002/acn3.169
• 原著論文4: Bangham C, Taylor G, Yamano Y, et.al.; HTLV-I-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP).; Nature Reviews Disease Primers , 1 (2015); 10.1038/nrdp.2015.12
• 原著論文5: Kobayashi S, Watanabe E, Ishigaki T, et.al.; Advanced HTLV-1 carriers and early-stage indolent ATLs are indistinguishable based on CADM1 positivity in flow cytometry.; Cancer Sci , 106 (5) , 598-603 (2015); 10.1111/cas.12639
• 原著論文6: Suehiro Y, Hasegawa A, Iino T,et.al.; Clinical outcomes of a novel therapeutic vaccine with Tax peptide-pulsed dendritic cells for adult T cell leukaemia/lymphoma in a pilot study.; Br J Haematol , 169 (3) , 356-367 (2015); 10.1111/bjh.13302
• 原著論文7: Tezuka K, Xun R, Tei M, et.al.; An animal model of adult T-cell leukemia-humanized mice with HTLV-1 specific immunity.; Blood , 123 (3) , 346-355 (2014); 10.1182/blood-2013-06-508861
• 原著論文8: Ando H, Sato T, Tomaru U, et.al.; Positive feedback loop via astrocytes causes chronic inflammation in virus-associated myelopathy.; Brain , 136 (9) , 2876-2887 (2013); 10.1093/brain/awt183
• 原著論文9: Ishihara M, Araya N, Sato T, et.al.; Preapoptotic protease calpain-2 is frequently suppressed in adult T-cell leukemia.; Blood , 121 (21) , 4340-4347 (2013); 10.1182/blood-2012-08-446922
• 原著論文10: Sato T, Coler-Reilly A, Utsunomiya A, et.al.; CSF CXCL10, CXCL9, and Neopterin as Candidate Prognostic Biomarkers for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis.; PLoS Negl Trop Dis , 7 (10) , e2479- (2013); 10.1371/journal.pntd.0002479
• 原著論文11: Yamauchi J, Yamano Y, Yuzawa K.; Risk of Human T-cell Leukemia Virus Type 1 Infection in Kidney Transplantation.; N Engl J Med , 380 (3) , 296-298 (2019); 10.1056/NEJMc1809779
• 原著論文12: Takahashi R, Yamagishi M, Nakano K, et.al.; Epigenetic deregulation of Ellis Van Creveld confers robust Hedgehog signaling in adult T-cell leukemia. ; Cancer Sci , 105 (9) , 1160-1169 (2014); 10.1111/cas.12480
• 原著論文13: Nakamura H, Takahashi Y, Yamamoto-Fukuda T, et.al.; Direct Infection of Primary Salivary Gland Epithelial Cells by Human T Lymphotropic Virus Type I in Patients With Sjoegren's Syndrome.; Arthritis Rheumatol , 67 (4) , 1096-1106 (2015); 10.1002/art.39009
• 原著論文14: Saito M.; Neuroimmunological aspects of human T cell leukemia virus type 1- associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. ; J Neurovirol , 20 (2) , 164-174 (2014); 10.1007/s13365-013-0192-8
• 原著論文15: Saito M, Tanaka R, Fujii H, et.al.; The neutralizing function of the anti-HTLV-1 antibody is essential in preventing in vivo transmission of HTLV-1 to human T cells in NOD-SCID/γcnull (NOG) mice.; Retrovirology , 11 (1) , 74- (2014); 10.1186/s12977-014-0074-z
• 原著論文16: Nakamura T, Satoh K, Fukuda T, et.al.; Pentosan polysulfate treatment ameliorates motor function with increased serum soluble vascular cell adhesion molecule-1 in HTLV-1 associated neurologic disease.; J Neurovirol , 20 (3) , 269-277 (2014); 10.1007/s13365-014-0244-8
• 原著論文17: Tanaka Y, Takahashi Y, Tanaka R, et.al.; Elimination of human T cell leukemia virus type-1-infected cells by neutralizing and antibody-dependent cellular cytotoxicity-inducing antibodies against human T cell leukemia virus type-1 envelope gp46.; AIDS Res Hum Retroviruses , 30 (6) , 542-552 (2014); 10.1089/AID.2013.0214
• 原著論文18: Saito M, Tanaka R, Arishima S, et.al.; Increased expression of OX40 is associated with progressive disease in patients with HTLV-1- associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.; Retrovirology , 10 (51) (2013); 10.1186/1742-4690-10-51
• 原著論文19: Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, et.al.; Mogamulizumab (Anti-CCR4) in HTLV-1-Associated Myelopathy.; N Engl J Med , 378 (6) , 529-538 (2018); 10.1056/NEJMoa1704827
• 原著論文20: Nakamura T, Matsuo T, Fukuda T, et.al.; Efficacy of prosultiamine treatment in patients with HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: results from an open-label clinical trial.; BMC Med , 11 (182) (2013); 10.1186/1741-7015-11-182

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2019-06-10

収支報告書

• 文献番号: 201415031Z