希少難治性筋疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324066A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 希少難治性筋疾患に関する調査研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-028
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 青木 正志(東北大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 西野　一三((独)国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第一部)
• 林　由起子(東京医科大学・神経生理学)
• 小牧　宏文(国立精神・神経医療研究センター病院・小児神経学)
• 高橋　正紀(大阪大学大学院医学系研究科・神経内科学)
• 平澤　恵理(順天堂大学大学院医学系研究科老人性疾患病態治療研究センター)
• 大野　欽司(名古屋大学大学院医学系研究科・神経遺伝情報学)
• 杉江　和馬(公立大学法人奈良県立医科大学・神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 45,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班では希少難治性筋疾患として封入体筋炎、三好型ミオパチー、眼咽頭遠位型ミオパチー、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(DMRV)、べスレムミオパチー(BM)、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー（UCMD）、先天性ミオパチー(CM)、マリネスコシェーグレン症候群(MSS)、シュワルツ・ヤンペル症候群(SJS)、シナプトパチー、筋チャネル病、自己貪食性ミオパチー(AVM)を対象として扱う。各疾患の患者数把握や診断基準策定、臨床情報を明らかにすることを目的とする。また画像データを病型ごとに収集し、解析を行い、臨床、検査、病理、遺伝学的情報との統合をすすめる。

研究方法

各疾患について患者登録、患者検体の集積およびそれを利用した解析研究を行った。また先天性ミオパチーの場合などは(独)国立精神・神経医療研究センター(NCNP)骨格筋レポジトリー約13.000検体のデータを分析し、先天性ミオパチーの各病型頻度を推計する。さらに全国施設の協力を仰ぎ多数の画像症例のデータ収集を行うため、（独）国立精神・神経医療研究センター脳病態統合イメージングセンターが独自に開発・提供する、画像情報を統合的にWeb上で閲覧することが可能なオンラインサポートシステム IBISS (Integrative Brain Imaging Support System)を用いた。研究分担・協力施設において、患者からの文書での十分なインフォームド・コンセントを得る。

結果と考察

全国調査やそれに基づき作成したIBMの診断基準を確定した。日本神経学会・日本小児神経学会等に対してこれらの診断基準を提出して学会診断基準として承認を受けた。これらの成果により臨床的には疾患の認知度を高め、正確な診断に至る症例が増えると考えられ、また将来臨床試験を行う際に適切な症例を選択することが可能となるため、その意義は高い。三好型ミオパチー、眼咽頭遠位型ミオパチーの診断基準も策定した。BMについては6家系、30例を解析した。DMRVについては通算212名の患者でGNE遺伝子変異を同定した。NCNP骨格筋レポジトリー約13.000検体のデータを分析し，先天性ミオパチーの頻度が筋ジストロフィーの中で最も頻度の高いデュシェンヌ型筋ジストロフィーと同程度であることを明らかにした。MSS36人を、SIL1変異例、SIL1変異なし例、遺伝子解析未施行例に分け、SIL1変異例を中心にその臨床的特徴を検討し、重要項目を抽出した。約30例の筋チャネル病患者の遺伝子解析を施行し、貴重な症例がいくつも見出された。たとえば、トムゼン型先天性筋強直症（優性遺伝性）の家系において、CLCN1複合ヘテロ変異の患者というまれなケースが見出され、臨床病態の理解が深まった。Andersen-Tawil症候群類似の心電図異常と周期性四肢麻痺を示す患者において、KCNJ5遺伝子にミスセンス変異を同定した。全国実態調査から、AVM患者41例を確認した（Danon病13家系28例（男性16例、女性12例）、XMEA1家系3例、乳児型AVM 2例、成人型AVM 1例、先天性AVM 1家系7例）。

結論

今後も継続して前向き調査での病態解明や患者数把握が必要である。同時に診断基準の精度についても検証していく。さらにモデルマウスの開発や患者血清・筋サンプルを用いた病態解明を行っていく。公費負担を含めた社会的支援も必要と考える。
BMは、幼少期に発症する例が多い。比較的早期に関節拘縮（手指、肘、足関節）が認められる。本邦には少なくとも212名のDMRV患者が存在する。本邦における先天性ミオパチーの病型頻度、ならびにネマリンミオパチーの病因と臨床症状についてその特徴と問題点を明らかにした。MSSの診断基準作成のための基本項目を抽出した。SJSの一例において新規ミスセンス変異を同定し、機能解析を行った。本邦における骨格筋チャネル病の遺伝子解析を積極的に行い、未報告の新規変異についてはチャネル機能の解析まで行い疾患変異であること確定した。また、周期性四肢麻痺の次世代シークエンサを用いた解析を行い、新規原因遺伝子の同定という特筆すべき成果があった。AVMの臨床病理学的および遺伝学的解析を行い、世界で初めて診断基準を作成した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324066B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 希少難治性筋疾患に関する調査研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-028
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 青木 正志(東北大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 西野　一三(国立精神・神経医療研究センター・筋病学・分子遺伝学)
• 林　由起子(東京医科大学・神経生理学)
• 小牧　宏文(国立精神・神経医療研究センター病院・小児神経学)
• 高橋　正紀(大阪大学大学院医学系研究科・神経内科学)
• 平澤　恵理(順天堂大学大学院医学系研究科老人性疾患病態治療研究センター)
• 大野　欽司(名古屋大学大学院医学系研究科・神経遺伝情報学)
• 杉江　和馬(奈良県立医科大学・神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

平成21年度から設立された厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業の研究奨励分野によりこれまで同事業としては対象になっていなかった多くの希少難治性筋疾患の調査研究が開始された。本研究はこれまでの研究奨励分野での研究成果を元に、希少難治性筋疾患を①筋チャネル病やSchwartz -Jampel症候群などの細胞膜興奮伝達障害による「筋シナプトパチー・チャネロパチー」、②Danon病や過剰自己貪食を伴うＸ連鎖性ミオパチーなどの「自己貪食空胞性ミオパチー」ならびに③封入体筋炎の３群に大別して診断基準の確定および関連学会での承認、診療ガイドラインの作成を行ってきた。さらにはこれらによる新たな患者登録、患者検体の集積およびそれを利用した解析研究、治療法の開発を行った。またこれまでに研究奨励分野に取り上げられなかった④先天性ミオパチーについても全国調査による本邦における患者数の把握などを行った。さらにベスレムミオパチー、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、三好型ミオパチー、眼咽頭遠位型ミオパチー、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（DMRV）に関しても対象疾患とし、疾患の把握につとめた。

研究方法

各疾患について患者登録、患者検体の集積およびそれを利用した解析研究を行った。また先天性ミオパチーの場合などは(独)国立精神・神経医療研究センター(NCNP)骨格筋レポジトリー約13.000検体のデータを分析し、先天性ミオパチーの各病型頻度を推計する。研究分担・協力施設において、患者からの文書での十分なインフォームド・コンセントを得る。

結果と考察

全国調査やそれに基づき作成したIBMの診断基準を確定した。日本神経学会・日本小児神経学会等に対してこれらの診断基準を提出して学会診断基準として承認を受けた。これらの成果により臨床的には疾患の認知度を高め、正確な診断に至る症例が増えると考えられ、また将来臨床試験を行う際に適切な症例を選択することが可能となるため、その意義は高い。三好型ミオパチー、眼咽頭遠位型ミオパチーの診断基準も策定した。BMについては6家系、30例を解析した。DMRVについては通算212名の患者でGNE遺伝子変異を同定した。NCNP骨格筋レポジトリー約13.000検体のデータを分析し，先天性ミオパチーの頻度が筋ジストロフィーの中で最も頻度の高いデュシェンヌ型筋ジストロフィーと同程度であることを明らかにした。MSS36人を、SIL1変異例、SIL1変異なし例、遺伝子解析未施行例に分け、SIL1変異例を中心にその臨床的特徴を検討し、重要項目を抽出した。約30例の筋チャネル病患者の遺伝子解析を施行し、貴重な症例がいくつも見出された。たとえば、トムゼン型先天性筋強直症（優性遺伝性）の家系において、CLCN1複合ヘテロ変異の患者というまれなケースが見出され、臨床病態の理解が深まった。Andersen-Tawil症候群類似の心電図異常と周期性四肢麻痺を示す患者において、KCNJ5遺伝子にミスセンス変異を同定した。全国実態調査から、AVM患者41例を確認した（Danon病13家系28例（男性16例、女性12例）、XMEA1家系3例、乳児型AVM 2例、成人型AVM 1例、先天性AVM 1家系7例）。

結論

今後も継続して前向き調査での病態解明や患者数把握が必要である。同時に診断基準の精度についても検証していく。公費負担を含めた社会的支援も必要と考える。
BMは、幼少期に発症する例が多い。比較的早期に関節拘縮（手指、肘、足関節）が認められる。本邦には少なくとも212名のDMRV患者が存在する。本邦における先天性ミオパチーの病型頻度、ならびにネマリンミオパチーの病因と臨床症状についてその特徴と問題点を明らかにした。MSSの診断基準作成のための基本項目を抽出した。SJSの一例において新規ミスセンス変異を同定し、機能解析を行った。本邦における骨格筋チャネル病の遺伝子解析を積極的に行い、未報告の新規変異についてはチャネル機能の解析まで行い疾患変異であること確定した。また、周期性四肢麻痺の次世代シークエンサを用いた解析を行い、新規原因遺伝子の同定という特筆すべき成果があった。AVMの臨床病理学的および遺伝学的解析を行い、世界で初めて診断基準を作成した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324066C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 遺伝性疾患に対する次世代シークエンサーによる解析で病態の一部が明らかになった。たとえばAndersen-Tawil症候群類似の心電図異常と周期性四肢麻痺を示す患者において、KCNJ5遺伝子にミスセンス変異を同定した。このチャネル遺伝子は、Andersen-Tawil症候群のあらたな原因遺伝子であることが示された。本研究班の成果を元に封入体筋炎の全国調査を論文として発表した（Orphnet J Rare Dis 2016）。
• 臨床的観点からの成果: 筋シナプトパチー・チャネロパチー、自己貪食空胞性ミオパチー・封入体筋炎に関しては診断基準の確定および関連学会での承認、診療の手引きの作成を行い、新たな患者登録、患者検体の集積と解析研究を行った。また先天性ミオパチーも全国調査による患者数の把握などを行った。ベスレムミオパチー、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、遠位型ミオパチー等も疾患の把握につとめた。難病情報センターホームページに各疾患に関して一般向けの病気の解説、医療従事者向けの診断・治療指針を掲載した。
• ガイドライン等の開発: 診断基準に関して、封入体筋炎は平成25年4月15日に日本神経学会・日本小児神経学会で承認された。Schwartz-Jampel症候群は平成25年3月28日、筋チャネル病は平成24年2月14日、自己貪食空胞性ミオパチーは平成25年3月17日にそれぞれ承認されている。
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 43件
• その他論文(和文): 11件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 27件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suzuki N, Aoki M, Mori-Yoshimura M,et al.; Increase in number of sporadic inclusion body myositis (sIBM) in Japan.; J Neurol. , 259 , 554-556 (2012); 10.1007/s00415-011-6185-8.
• 原著論文2: Takahashi T, Aoki M, Suzuki N, et al.; Clinical features and a mutation with late onset of limb girdle muscular dystrophy 2B.; J Neurol Neurosurg Psychiatry. , 84 , 433-440 (2013); 10.1136/jnnp-2011-301339.
• 原著論文3: Mori-Yoshimura M, Oya Y, Hayashi YK, et al.; Respiratory dysfunction in patients severely affected by GNE myopathy (distal myopathy with rimmed vacuoles).; Neuromuscul Disord. , 23 (1) , 84-88 (2013); 10.1016/j.nmd.2012.09.007.
• 原著論文4: Yonekawa T, Komaki H, Okada M, et al.; Rapidly progressive scoliosis and repiratory deterioration in Ullrich congenital muscular dystrophy. ; J Neurol Neurosurg Psychiatry. , 84 (9) , 982-988 (2013); 10.1136/jnnp-2012-304710.
• 原著論文5: Cho A, Hayashi YK, Monma K, et al.; Mutation profile of the GNE gene in Japanese patients with distal myopathy with rimmed vacuoles (GNE myopathy).; J Neurol Neurosurg Psychiatry. (2013); 10.1136/jnnp-2013-305587.
• 原著論文6: Ravenscroft G, et al. ; Mutations in KLHL40 Are a Frequent Cause of Severe Autosomal-Recessive Nemaline Myopathy.; Am J Hum. , 93 (1) , 6-18 (2013); 10.1016/j.ajhg.2013.05.004.
• 原著論文7: Yonekawa T, Komaki H, Okada M,et al.; Rapidly progressive scoliosis and respiratory deterioration in Ullrich congenital muscular dystrophy. ; J Neurol Neurosurg Psychiatry. , 84 , 982-988 (2013); 10.1136/jnnp-2012-304710.
• 原著論文8: Yoshinaga H, Sakoda,S Good JM,et al.; A novel mutation in SCN4A causes severe myotonia and school-age-onset paralytic episodes. ; Journal of the Neurological Sciences , 315 (1-2) , 15-19 (2012); 10.1016/j.jns.2011.12.015.
• 原著論文9: Inomata T , Ebihara N, Funaki T,et al. ; Perlecan-Deficient Mutation Impairs Corneal Epithelial Structure; Invest Ophthalmol Vis Sci. , 53 (3) , 1277-1284 (2012); 10.1167/iovs.11-8742.
• 原著論文10: Furuya N, Ikeda S, Sato S,et al. ; PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to the proteasome 2 activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation.; Autophagy. , 10 (4) , 631-641 (2014); 10.4161/auto.27785.
• 原著論文11: Masuda A, Andersen HS, Doktor TK,et al.; CUGBP1 and MBNL1 preferentially bind to 3’ UTRs and facilitate mRNA decay.; Sci Rep. , 209 (2) (2012); 10.1038/srep00209.
• 原著論文12: Ito M, Suzuki Y, Okada T,et al.; Protein-anchoring strategy for delivering acetylcholinesterase to the neuromuscular junction.; Mol Ther. , 20 , 1384-1392 (2012); 10.1038/mt.2012.34.
• 原著論文13: Yamashita Y, Matsuura T, Shinmi J,et al.; Four parameters increase the sensitivity and specificity of the exon array analysis and disclose twenty-five novel aberrantly spliced exons in myotonic dystrophy. ; J Hum Genet. , 57 , 368-374 (2012); 10.1038/jhg.2012.37.
• 原著論文14: Nakata T, Ito M, Azuma Y,et al.; Mutations in the c-terminal domain of colq in endplate acetylcholinesterase deficiency compromise ColQ-Musk interaction.; Hum Mutat. , 34 , 997-1004 (2013); 10.1002/humu.22325.
• 原著論文15: Rahman MA, Masuda A, Ohe K,et al.; HnRNP L and hnRNP LL antagonistically modulate PTB-mediated splicing suppression of CHRNA1 pre-mRNA.; Sci Rep. , 3 (2931) (2013); 10.1038/srep02931.
• 原著論文16: Ohkawara B, Cabrera Serrano M, Nakata T,et al.; LRP4 third β-propeller domain mutations cause novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated musk signaling in a position-specific manner.; Hum Mol Genet. (2013); 10.1093/hmg/ddt578.
• 原著論文17: Ohno K, Ito M, Kawakami Y. ; Collagen Q is a key player for developing rational therapy for congenital myasthenia and for dissecting the mechanisms of anti-musk myasthenia gravis. ; J Mol Neurosci. (2013)
• 原著論文18: Kokunai Y, Goto K, Kubota T,et al.; A sodium channel myotonia due to a novel SCN4A mutation accompanied by acquired autoimmune myasthenia gravis. ; Neurosci Lett. , 519 (1) , 67-72 (2012); 10.1016/j.neulet.2012.05.023.
• 原著論文19: Kokunai Y, Nakata T, Furuta M,et al.; A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1.; Neurology. (2014); 10.1212/WNL.0000000000000239.
• 原著論文20: Sugie K, Hayashi YK, Goto K,et al.; Unusual presentation: Unilateral arm and contralateral leg amyotrophy in FSHD. ; Neurology. , 79 (5) (2012); 10.1212/WNL.0b013e3182617125

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324066Z