中枢性摂食異常症に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324013A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 中枢性摂食異常症に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-010
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 小川 佳宏(公立大学法人東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 根本　崇宏(日本医科大学医学部)
• 児島　将康(久留米大学分子生命科学研究所)
• 正木　孝幸(大分大学医学部)
• 中尾　一和(京都大学大学院医学研究科)
• 久保　千春(九州大学)
• 中里　雅光(宮崎大学医学部)
• 尾崎　紀夫(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 鈴木　眞理(政策研究大学院大学)
• 堀川　玲子(国立成育医療研究センター)
• 遠藤　由香(東北大学病院)
• 岡本　百合(広島大学)
• 間部　裕代(熊本大学医学部附属病院)
• 横山　伸(長野赤十字病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 11,977,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

中枢性摂食異常症の成因・病態に関する基礎研究と臨床研究を組み合わせて本症の新しい治療法と予防法の開発を推進することを目的とする。中枢性摂食異常症の病因・病態解明のための基礎研究と臨床研究、臨床現場に有効な対処法・治療法の開発のための臨床研究を推進する。現在、確立しつつある摂食障害のプライマリケアを援助する基幹医療施設のネットワークを活用して、東京都内における本症の疫学調査の経験を踏まえて他の地域における疫学調査を実施し、全国における本症の発症頻度を把握する。以上により、難治性疾患としての中枢性摂食異常症の克服に向けて有効な予防法と治療法に関する基盤データの集積とインフラの整備を推進し、患者のQOLの向上のみならず本症患者と予備軍の減少により医療福祉行政における経済損失の抑制につなげる。

研究方法

基礎研究では、摂食・エネルギー代謝調節関連分子あるいは受容体の遺伝子改変動物を用いて、中枢性摂食異常症の成因と病態に関する摂食・エネルギー代謝調節の分子機構と中枢性摂食異常症における主要な中枢性神経伝達分子の病態生理的意義を検討した。臨床研究では、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）や近赤外線スペクトロスコピーなどの方法論も導入し、摂食障害の病態の解析を開始した。「摂食障害のプライマリケアを援助する基幹医療施設のネットワーク形成を目指したWG」により、小学生・中学生・高校生を対象とした全国疫学調査を実施した。

結果と考察

【基礎研究】FOXO1過剰発現遺伝子改変マウスの骨格筋においてグルタミン合成酵素遺伝子の発現とグルタミン含有量が増加することを明らかにし、グルタミン合成とアンモニア消去は生体の重要な飢餓適応の一つとなる可能性が示唆された。カロリー摂取制限した母ラットが出産した出生時低体重ラットではDNAメチル化の変化によりGH受容体発現を負に制御するmiR-322の発現が亢進してIGF-1産生量や血中濃度の低下により短体長低体重を呈する可能性が明らかになった。寒冷刺激や交感神経系の活性化により白色脂肪組織中のBeige細胞においてUCP1の上昇と脂肪酸酸化に関連する蛋白質FABP3発現が上昇することが明らかになり、末梢脂肪組織の熱産生における重要性が示唆された。飢餓時の食行動促進反応に対して神経ヒスタミンが視床下部および扁桃体において食行動を抑制性に制御することが示唆された。
【臨床研究】ヒトにレプチンあるいはGLP-1を投与してfMRIにより解析し、ホルモン特異的応答性中枢神経領域の検出に成功した。食行動により制限型（AN-R）とむちゃ食い排出型（AN-BP）に分類して体脂肪量や脂肪酸濃度を測定し、AN-R群では極長鎖脂肪酸の高値が認められ、AN-BPでは糖質から合成可能な脂肪酸濃度が上昇することが明らかになった。テストミール摂取後に糖尿病患者に対してGLP-1と生食の皮下投与を同一対象者に施行したところ、単回投与では摂食行動には影響はなかったが、収縮期・拡張期血圧と血中アドレナリンの上昇とインスリン初期分泌増強と活性型GIP初期分泌抑制とグルカゴンとグレリンの後期分泌亢進が認められた。近赤外線スペクトロスコピーとMRIにより、摂食障害（ED）群では両側眼窩前頭皮質活性が低いほど対人不安定の自覚が乏しくなること、MRI構造画像のVBM解析により、ED群では前頭前野、頭頂連合野、帯状回では左側視床枕の体積が小さいことが明らかになった。ビタミンD不足を伴うANでは、新しい活性型ビタミンD3製剤が骨粗鬆症の治療法として有用であることが示唆された。ANの回復後から性腺機能回復までに要する時間を検討したところ、学童思春期発病のANでは体重の回復後も性腺機能の障害が持続することが示唆された。
【全国疫学調査】北海道、長野県、山口県、広島県、宮崎県で各道県の教育委員会の了解を得て、養護教諭へ質問紙法で摂食障害の疫学調査を行った。北海道、広島県、山口県では初めての疫学調査であった。ANは小学校4年生の男女児に認められ、中学2～3年生から患者数が急増する傾向が確認された。女子高校生では、疑い例を含む有病率は0.17～0.56％であった。男子においても増加していることが示唆された。又、患者の半数が受診していなかった。患者が多い米国の有病率と同等以上であることが明らかになった。

結論

臨床現場において有効な中枢性摂食異常症に関する対処法・治療法の開発を目指して、本症の成因・病態に関する基礎研究と臨床研究を推進した。基礎研究により中枢性摂食異常症に関連する病態と中枢性摂食調節の分子機構が明らかになり、臨床研究により中枢性摂食異常症の病因・病態の臨床的理解が進んだ。摂食障害のプライマリケアを援助する基幹医療施設のネットワークを活用して本症の実態把握に向けた全国疫学調査を実施した。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

文献情報

• 文献番号: 201324013B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 中枢性摂食異常症に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-010
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 小川 佳宏(公立大学法人東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 根本　崇宏(日本医科大学医学部)
• 児島　将康(久留米大学分子生命科学研究所)
• 正木　孝幸(大分大学医学部)
• 中尾　一和(京都大学大学院医学研究科)
• 久保　千春(九州大学)
• 中里　雅光(宮崎大学医学部)
• 尾崎　紀夫(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 鈴木　眞理(政策研究大学院大学)
• 堀川　玲子(国立成育医療研究センター)
• 遠藤　由香(東北大学病院)
• 岡本　百合(広島大学)
• 間部　裕代(熊本大学医学部附属病院)
• 横山　伸(長野赤十字病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

中枢性摂食異常症（AN）の成因・病態に関する基礎研究と臨床研究を組み合わせて本症の新しい予防法と治療法の開発の手掛かりを得ることを目的とする。このため、ANの病因・病態解明のための基礎研究と臨床研究、臨床現場に有効な対処法・治療法の開発のための臨床研究を推進する。特に、首都圏におけるANの疫学調査を推進するとともに他の地域（宮城県、長野県、愛知県、広島県、福岡県、熊本県、宮崎県）における疫学調査を開始する。本研究の推進により、難治性疾患としてのANの克服に向けて有効な予防法と治療法に関する基盤データの集積とインフラの整備を推進し、患者自身のQOLの向上のみならず、本症患者と予備軍の減少により医療福祉行政における経済損失の抑制につなげる。

研究方法

基礎研究では、摂食・エネルギー代謝調節関連分子あるいは受容体の遺伝子改変動物を用いて、ANの成因と病態に関する摂食・エネルギー代謝調節の分子機構とANにおける主要な中枢性神経伝達分子の病態生理的意義を検討した。臨床研究では、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）や近赤外線スペクトロスコピーなどの方法論を新たに導入し、摂食障害の病態を解析した。「摂食障害のプライマリケアを援助する基幹医療施設のネットワーク形成を目指したワーキンググループ」により「摂食障害のプライマリケアを援助する基幹医療施設のネットワーク」を形成し、小学生・中学生・高校生を対象とした全国疫学調査のパイロット研究を開始・実施した。小児思春期摂食障害の評価におけるEAT26の有用性の検証とともに、基幹医療施設のネットワークの充実に向けて、本邦における摂食障害家族会の実態調査を実施した。

結果と考察

１．成因・病態に関する研究：骨格筋アミノ酸代謝の主要な制御因子としてFOXO1の機能的意義を検証した。妊娠中の摂取カロリー制限を行った母ラットからの出生時低体重ラットを用いて、やせ女性や神経性食欲不振症患者の妊娠中は胎児を良好な栄養状態に維持することが重要性を証明した。グレリンの欠損マウスを用いて、絶食時の体温やエネルギー保持におけるグレリンの機能的意義を明らかにした。中枢性ヒスタミンが飢餓誘発性の体温低下作用に対して拮抗すること、高次脳の責任神経核として扁桃体に作用して飢餓状態の体温維持作用を有することを証明した。レプチン欠乏により過食を呈する脂肪委縮症患者を対象としてfMRIによる脳神経活動測定の意義を検証した。重症のAN患者の低栄養状態からの回復過程は脂肪合成よりも除脂肪合成が優位であり、やせが進行しても安静時代謝量は正常に近いこと、過食行動を示す患者では、過食期に糖質や脂質が吸収され、糖質から合成が可能な脂肪酸の一部は上昇することが明らかになった。ラットを用いてグレリンとGLP-1の同時投与あるいは単独投与の効果を明らかにした。近赤外線スペクトロスコピーと質問紙・心理検査により、言語流暢性課題における両側前頭葉眼窩皮質反応あるいは対人不安定性の相関を明らかにした。MRIによる検討により、患者群で前頭前野、頭頂連合野、帯状回において特に、左側視床枕が体積低下した領域として同定した。本症患者の50％がビタミンD摂取不足であり、43％がビタミンK摂取不足であることが明らかになり、これらのビタミン補充療法の有効性が証明された。首都圏の小学5年生～中学3年生を対象にEAT26を実施し、身長と体重の2年分の実測値との関係を検討した。食行動異常群と判定すると男子の14.6%、女子の28%が該当した。
２．全国横断的疫学調査：疑い例を含む神経性食欲不振症患者は男子より女子に多かった。患者は小学3年生から認められ、東京都、長野県、広島県の小学6年生女子の有病率は0.10～0.14％であった。宮崎県では認められなかった。患者数は中学2～3年で急増して、中学3年生女子の有病率は東京都、長野県、広島県、熊本県、山口県、北海道では0.17～0.40％であった。女子高校生の有病率の頂値は広島県（1年生）と熊本県（3年生）以外は2年生であり、東京都、長野県、広島県、熊本県、山口県、北海道、宮崎県で0.11～0.56％であった。
３．摂食障害家族会の実態調査：全国の50家族会に郵送によるアンケート調査により、家族会は関東、中部、関西地方に集積しているが、19の県では家族会を確認できなかった。

結論

臨床現場において有効なANに関する対処法・治療法の開発を目指して、本症の成因・病態に関する基礎研究と臨床研究を推進した。基礎研究によりANに関連する病態と中枢性摂食調節の分子機構が明らかになった。臨床研究によりANの病因・病態の臨床的理解が進み、本症の新しい診断法あるいは治療法の開発の手掛かりが得られた。本症の実態把握に向けた全国疫学調査を実施し、2010年以後のANの有病率が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324013C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 飢餓と過食に対する生体反応の解明、妊娠中の栄養状態とストレス過剰反応の解明、グレリンの自律神経制御作用の解明、情動異常とエネルギー代謝調節の解明、食欲制御に関与する脳神経活動領域の同定、低栄養状態における有効な栄養療法の確立、消化管ホルモンの早期治療効果判定法の確立、神経性食欲不振症の神経画像解析、骨粗鬆症の薬物療法の確立、小児期の実態調査と病態解明により中枢性摂食異常症の成因と病態の理解に貢献した。
• 臨床的観点からの成果: 本調査研究により確立した「摂食障害のプライマリケアを援助する基幹医療施設のネットワーク」を活用して、全国横断的疫学調査を実施した。患者は小学3年生から認められ、小学6年生女子の有病率は0.10～0.14％であった。患者数は中学2～3年で急増して、中学3年生女子の有病率は0.17％～0.40％であった。女子高校生の有病率は0.11％～0.56％であった。
• ガイドライン等の開発: 該当しない。
• その他行政的観点からの成果: 摂食障害家族会は関東、中部、関西地方に集積していることが判明した。一方、本調査研究の活動を一部継続する形で、2014年より摂食障害の診療体制整備に関する研究班（主任研究員：国立精神・神経医療研究センター：安藤哲也先生）が開始され、2015年3月には国立精神・神経医療研究センターに摂食障害全国基幹センターが、東北大学、浜松医科大学、九州大学に摂食障害治療支援センターが設置された。2016年3月に社団法人日本摂食障害協会が発足し、一般社会への情報発信と受診していない当事者の支援を開始した。
• その他のインパクト: 朝日新聞（平成24年9月28日）「摂食障害 小学生も 厚労省研究班 初の調査」; 公明新聞（平成24年10月16日）「多発する摂食障害の実態と対策」; 日本教育新聞（平成24年10月15日）「小・中学生の摂食障害増」; 読売新聞（平成24年10月18日）「論点：深刻な拒食と過食」

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件
• 原著論文（英文等）: 55件
• その他論文(和文): 64件
• その他論文(英文等): 7件
• 学会発表(国内学会): 76件
• 学会発表(国際学会等): 13件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: M. Tanaka, T. Suganami, M. Kim-Saijo, C. Toda et al.; Role of central leptin signaling in the starvation-induced alteration of B-cell development; J. Neurosci. (2011)
• 原著論文2: C. Takahashi, H. Ohata, T. Shibasaski; Corticotropin-releasing factor (CRF) receptor subtypes in mediating neuronal activation of brain areas involved in response to intracerebroventricular CRF and stress in rats.; Peptides (2011)
• 原著論文3: T. Sato, Y. Nakamura, Y. Shiimura, H. Ohgusu, K. Kangawa, M. Kojima; Structure, regulation and function of ghrelin; J. Biochem. (2012)
• 原著論文4: T. Yoshimura, H. Usui, N. Takahashi, A. Yoshimi et al.; Association analysis of the GDNF gene with methamphetamine use disorder in a Japanese population; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2011)
• 原著論文5: K. Kawai , S. Yamashita, T. Yamanaka, M. Gondo; The longitudinal BMI pattern and body composition of patients with anorexia nervosa who require urgent hospitalization: A case control study; BioPsychoSocial Medicine (2011)
• 原著論文6: T.Nemoto, A. Mano, T. Shibasaki; Increased expression of miR-325-3p by urocortin 2 and its involvement in stress-induced suppression of LH secretion in rat pituitary; Am. J. Physio.l Endocrinol. Metab. (2012)
• 原著論文7: T. Kusakabe, K. Ebihara, T. Sakai, L. Miyamoto et al.; Amylin improves the effect of leptin on insulin sensitivity in leptin-resistant diet-induced obese mice; Am. J. Physio.l Endocrinol. Metab. (2012)
• 原著論文8: D. Aotani, K. Ebihara, N. Sawamoto, T. Kusakabe et al.; Functional Magnetic Resonance Imaging Analysis of Food-Related Brain Activity in Patients with Lipodystrophy Undergoing Leptin Replacement Therapy; J. Clin. Endocrinol. (2012)
• 原著論文9: R. Fukumori, T. Mita, T. Sugino, T. Hasegawa et al.; Effects of glucose and volatile fatty acids on blood ghrelin concentrations in calves before and after weaning; J. Anim. Sci. (2012)
• 原著論文10: T. Masaki, F. Anan, T. Shimomura, M. Fujiki et al.; Association between hippocampal volume and serum adiponectin in patients with type 2 diabetes mellitus; Metabolism (2012)
• 原著論文11: A. Tamaji, K. Iwamoto, Y. Kawamura, M. Takahashi et al.; Differential effects of diazepam, tandospirone, and paroxetine on plasma brain-derived neurotrophic factor level under mental stress; Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. (2012)
• 原著論文12: N. Amemiya, M. Takii, T. Hata, C. Morita et al.; The outcome of Japanese anorexia nervosa patients treated with an inpatient therapy in an internal medicine unit; Eat. Weight Disord. (2012)
• 原著論文13: T. Nemoto, A. Mano, T. Shibasaki; miR-449a contributes to glucocorticoid-induced CRF-R1 downregulation in the pituitary during stress; Mol. Endocrinol. (2013)
• 原著論文14: Y. Nakamura, T. Sato, Y. Shiimura, Y. Miura et al.; FABP3 and brown adipocyte-characteristic mitochondrial fatty acid oxidation enzymes are induced in beige cells in a different pathway from UCP1; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2013)
• 原著論文15: K. Gotoh, T. Masaki, S. Chiba, H. Ando et al.; Nesfatin-1, corticotropin-releasing hormone, thyrotropin-releasing hormone, and neuronal histamine interact in the hypothalamus to regulate feeding behavior; J. Neurochem. (2013)
• 原著論文16: K. Sasada, K. Iwamoto, N. Kawano, K. Kohmura et al.; Effects of repeated dosing with mirtazapine, trazodone, or placebo on driving performance and cognitive function in healthy volunteers; Hum. Psychopharmacol. (2013)
• 原著論文17: M. Hotta, R. Horikawa, H. Mabe et al.; Epidemiology of anorexia nervosa in Japanese adolescents; Biopsychosoc. Med. (2015)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2017-06-21

収支報告書

• 文献番号: 201324013Z
• 報告年月日: 2014年05月25日

収入

• (1)補助金交付額: 15,570,000円
• (2)補助金確定額: 15,570,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	7,573,771円
		人件費・謝金	1,235,410円
		旅費	989,560円
		その他	2,178,259円
	間接経費		3,593,000円
	合計		15,570,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -