材料／細胞・組織界面特性に着目した医用材料の新規評価方法の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201132032A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 材料／細胞・組織界面特性に着目した医用材料の新規評価方法の開発に関する研究
• 課題番号: H22-医薬・一般-009
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 松岡 厚子(国立医薬品食品衛生研究所 医療機器部)

研究分担者(所属機関)

• 配島由二(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部 )
• 中岡竜介(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部 )
• 伊佐間和郎(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部 )
• 澤田留美(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部 )
• 加藤玲子(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部 )
• 迫田秀行(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部 )
• 植松美幸(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部 )
• 石川格(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部 )
• 石原一彦(東京大学大学院工学系研究科　マテリアル工学専攻)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 21,400,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

医用材料の生体適合性は、種々の溶出物や残留物質等の毒性、微生物汚染に由来する感染因子のほか、材料表面の物理化学的特性に大きく影響される。本研究では、材料表面と細胞の界面で観察される事象と、その結果、細胞で観察される事象との比較を行い、従来法より迅速、高感度に医用材料の生体適合性を評価できる新規手法の探索を目的とする。また、行政研究として医療機器の生物学的安全性試験法の改正（以下、試験法改正）を行う。

研究方法

材料は、ジルコニウム、チタン、UHMWPE、PMEA、PEEKなどを用いた。界面では、水和状態、イオン吸着、アパタイト形成、タンパク質吸着及び摩擦係数を、細胞では、遺伝子発現、タンパク質発現及び細胞間連絡機能を観察対象とした。試験法改正については、昨年度に続き、さらに2回の会議を開催した。

結果と考察

ジルコニウムでの、イオン吸着及びアパタイト形成は、昨年度のチタンと同様のアルカリ処理の影響が観察された。昨年度チタン上で培養したヒト間葉系幹細胞では、増殖用培地でも骨分化傾向を示す遺伝子発現の変化が観察されたが、今年度チタンのアルカリ処理によって、より強い骨分化傾向を示し上記イオン吸着及びアパタイト形成の研究結果と良く相関していた。材料近傍の水分子の状態は、（メタ）アクリレート及びポリスルホベタインメタクリレートを用いて、低温結晶形成として観測される中間水の構造に共通の特徴が見られ、一方、双性イオン性ポリマーでは材料表面近傍の水が高い運動性をもち、水和層厚が大きいため、タンパク質との相互作用がほとんどないことが判明した。分子動力学的シミュレーションにより、PMEAの特定の条件下での立体構造を示した。
　試験法改正は終了し、平成24年3月1日付け薬食機発0301第20号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」として発出した。

結論

各種指標（水和状態、イオン吸着、材料吸着タンパク質、材料上で培養した細胞の遺伝子発現及びタンパク質発現、接触角及び細胞間連絡機能並びに関節摺動面の材料の摩耗量及び潤滑状態シミュレーション）の研究は、陰性対照材料を使っての実験条件等の検討が終了した。今後は材料表面特性の異なる一連の共通試験材料を使って、各指標での結果を比較し、材料表面特性と相関する新規評価法を提案したいと考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201132032B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 材料／細胞・組織界面特性に着目した医用材料の新規評価方法の開発に関する研究
• 課題番号: H22-医薬・一般-009
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 松岡 厚子(国立医薬品食品衛生研究所 医療機器部)

研究分担者(所属機関)

• 蓜島由二(国立医薬品食品衛生研究所医療機器部)
• 中岡竜介(国立医薬品食品衛生研究所医療機器部)
• 伊佐間和郎(国立医薬品食品衛生研究所医療機器部)
• 澤田留美(国立医薬品食品衛生研究所医療機器部)
• 加藤玲子(国立医薬品食品衛生研究所医療機器部)
• 迫田秀行(国立医薬品食品衛生研究所医療機器部)
• 植松美幸(国立医薬品食品衛生研究所医療機器部)
• 石川格(国立医薬品食品衛生研究所医療機器部)
• 石原一彦(東京大学大学院工学系研究科マテリアル専攻)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

バイオインターフェースの主要因子である材料表面の水和状態、初期イオン吸着及びタンパク質吸着動態のほか、材料上で培養した細胞の遺伝子及びタンパク質発現挙動等を指標として、医用材料の新たな生体適合性評価法を確立することを目指す。行政研究として、医療機器の一般的名称分類に関する調査及び生物学的安全性試験法の改正を行う。

研究方法

チタン系金属、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどの合成高分子及び自己組織化膜を使用した。初年度は各種材料の合成及び上記の各種指標による既存材料での評価を行った。２年目には、各種指標測定のための条件設定を完了した。医療機器の一般的名称分類については、イタリア及びオーストラリアの規制当局での利用方法を調査した。生物学的安全性試験法の改正は「医療機器の生物学的安全性試験法検討会」を立ち上げ、作業を行った。

結果と考察

チタンのアルカリ及びカルシウム導入処理に対して、ハイドロキシアパタイト形成能、イオン吸着動態、及び細胞の遺伝子発現は、同様の傾向を示したが、タンパク質発現は異なっていた。タンパク質発現の経時的変化が影響している可能性が示唆された。また、精密な構造と水中における様々な特性を有するモデル表面を構築し、双性イオン性ポリマーブラシ表面では、タンパク質との相互作用が非常に小さいことにより、吸着量も吸着力も非常に小さいことがわかった。
GMDNの現状については、各国の個別性に立脚した運用が抱える問題が認められた。生物学的安全性試験法改正案の作成を終了した。11月21日にパブリックコメントを公示し、平成24年3月１日に医食機発0301第20号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」として発出した。

結論

初めての試みである、医用材料の生体適合性評価へのバイオインターフェース特性の応用は、具体的な指標を提案できる可能性が見えてきた。その結果、新規材料開発の迅速化、及び埋植試験の動物数の削減などが期待されることから、本研究の成果は医療機器の開発及び厚生行政に大きく貢献することが期待される。医療機器の一般的名称分類に関する調査は平成22年度で終了し、医療機器の生物学的安全性試験法は、9年ぶりに改正版を公式に発出することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201132032C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 医用材料の生体適合性を評価するために、従来の「生物学的安全性試験法」とは異なる、材料と細胞との界面特性に着目した新規指標の開発に着手したことは評価できるが、具体的な指標を提案できるまでには至らなかった。医療機器の承認申請等に使用される「生物学的安全性試験法」を９年ぶりに改正したが、より充実した内容の改正版を作成でき、使用者には好評であった。
• 臨床的観点からの成果: 当該研究は直接臨床とは関連していないが、優れたin vitro生体適合性評価指標を開発できれば、医療機器の承認・認証申請等に必要な臨床試験において、症例数を少なくすることが期待でき、結果として医療機器の実用化の促進に貢献することが考えられる。
• ガイドライン等の開発: 「生物学的安全性試験法」の改正版は、薬食機発0301第20号 厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」として発出された。
• その他行政的観点からの成果: 分かり易い解説を加えた「生物学的安全性試験法」の改正版は、より信頼性の高い試験の実施に貢献でき、医療機器の承認等審査担当者の審査の迅速化につながることで、厚生労働行政に寄与できると考えられる。
• その他のインパクト: 従来法より、簡便で精度の高いin vitro評価法は、実験動物の数の削減、試験期間の短縮の効果があり、医用材料及び医療機器開発の促進、しいては医療機器産業活性化に貢献することが期待される。「生物学的安全性試験法」の改正版を使用者に正確に理解、運用してもらうために、すでに2回（平成24年３月９日ニッショーホール、同5月９日全国町村議員会館）説明会を開催し、さらに９月4日（国立医薬品食品衛生研究所）に試験法の講習会を開催予定である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 13件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 59件
• 学会発表(国際学会等): 13件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 平成24年3月1日付け薬食機発0301第20号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 「生物学的安全性試験法」の改正に関する講習会 平成24年3月9日、5月9日、9月（予定）

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 迫田秀行、石川格、脇谷滋之 他; 人工関節用超高分子量ポリエチレンのフラクトグラフィに関する基礎的研究; 臨床バイオメカニクス , 31 , 187-191 (2010)
• 原著論文2: Sakoda, H., Ishikawa, I., Jung, D. Y. et al.; Direct evaluation of fatigue property of ultra-high molecular weight polyethylene components of retrieved knee implants using small specimens.; Strength, Fracture and Complexity , 6 , 103-114 (2010)
• 原著論文3: Toru Moro, Yoshio Takatori, Masayuki Kyomoto. et al.; Surface Grafting of Biocompatible Phospholipid Polymer MPC Provides Wear Resistance of Tibial Polyethylene Insert in Artificial Knee Joints; Osteoarthritis Cartilage , 18 , 1174-1182 (2010)
• 原著論文4: Masayuki Kyomoto, Toru Moro, Yasuhiko Iwasaki. et al.; Lubricity and Stability of Poly(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine) Polymer Layer on Co-Cr-Mo Surface for Hemi-arthroplasty to Prevent Degeneration of Articular Cartilage; Biomaterials , 31 , 658-668 (2010)
• 原著論文5: Kawakami, T. Isama, K. Jinno, H. et al.; Transfer of phthalic acid diesters from a model PVC sheet to skin surface; Organohalogen Compounds , 73 , 1116-1119 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201132032Z