新しい造血幹細胞移植技術の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200934031A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新しい造血幹細胞移植技術の開発に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-免疫・一般-019
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 池原 進(関西医科大学 病理学第一講座)

研究分担者(所属機関)

• 赤塚　美樹(愛知県がんセンター研究所　腫瘍免疫学部)
• 一戸辰夫(京都大学医学部附属病院　血液・腫瘍内科)
• 小川啓恭(兵庫医科大学内科学血液内科)
• 小島勢二(名古屋大学大学院医学系研究科　小児科学)
• 品川克至(岡山大学医学部・歯学部附属病院　血液・腫瘍内科)
• 森尾友宏(東京医科歯科大学大学院　発生発達病態学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 8,800,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

新しい骨髄移植法（灌流法＋骨髄内骨髄移植法）を用いることによって、いかなる疾患（難病を含む）が治療可能かを動物実験で証明し、トランスレーショナル・リサーチ（サル等を用いる）を介して、最終的にはヒトへ応用することにある。

研究方法

［I］新しい骨髄移植方法を用いた難病の病因解析：1)造血幹細胞異常症の病因解析、2)間葉系幹細胞異常症の病因の解析、3)難治性肺疾患の病因解析。［II］新しい骨髄移植方法を用いた悪性腫瘍の治療：1)DLIの併用、2)DLIと樹状細胞(DC)のパルス療法等の併用、3)胸腺移植の併用。［III］Haploidential BMTの系への応用：1)胸腺移植の併用 2)カニクイザルの系を用いて、3)ヒトへの応用。

結果と考察

基礎的データーに関して：①新移植技術に胸腺移植を併用することにより、加齢に伴って発症してくる疾患（アルツハイマー病，II型糖尿病，骨粗鬆症，肺気腫等）も病気の進行を止めることが可能である。②この胸腺移植の併用は、高齢の自己免疫マウスの治療にも有効である。③同種臓器移植（肝，心，卵巣，肺，膵島等）と新骨髄移植法の併用は、免疫抑制剤の使用なくして、mild conditioningの下で長期間（マウス，ラットで1年以上）に亘って拒絶反応を抑制できる。④ドナー骨髄細胞（造血幹細胞と間葉系幹細胞を含む）が、注入局所のレシピエントの骨髄内に効率良くとどまるためには、コラーゲンゲルやマグネットとマグネットビーズを用いて、ドナーの細胞注入の骨髄内からの流出を防止すると造血系の回復が速やかである。⑤骨髄内へ末梢のT細胞を注入するとtoleranceが誘導され、GvHDが起りにくい。骨髄内の間葉系幹細胞がこのtoleranceの誘導に関与していると考えられる。
臨床応用に関して：ヒトへの臨床応用としては、現在、灌流法＋骨髄内骨髄移植法の両技術のcombinationにおける安全性に重点をおいて、Phase I Studyが開始されようとしているが、灌流法の安全性を確認するPhase I Studyから、灌流法に骨髄内骨髄移植法を加えた新移植技術の安全性を確認することが先決であり、倫理委員会で承認された。安全性が確認されれば、直ちにPhase II Studyを実施できるよう臨床プロトコールを準備中である。

結論

基礎研究としては、この新技術を用いて治療可能な疾患を明らかにする。
臨床研究としては、この新技術のPhase I Studyを一日も早く終了し、Phase II Studyへと移行し、安全性と有効性を実証する。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-10-19
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200934031B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新しい造血幹細胞移植技術の開発に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-免疫・一般-019
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 池原 進(関西医科大学 病理学第一講座)

研究分担者(所属機関)

• 赤塚　美樹(愛知県がんセンター研究所　腫瘍免疫学部)
• 一戸　辰夫(京都大学医学部附属病院　　血液・腫瘍内科)
• 小川　啓恭(兵庫医科大学　内科学血液内科)
• 小島　勢二(名古屋大学大学院医学系研究科　小児科学)
• 品川　克至(岡山大学医学部・歯学部附属病院　血液・腫瘍内科)
• 森尾　友宏(東京医科歯科大学大学院　発生発達病態学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

新しい骨髄移植法（灌流法＋骨髄内骨髄移植法）を用いることによって、いかなる疾患（難病を含む）が治療可能かを動物実験で証明し、トランスレーショナル・リサーチ（サル等を用いる）を介して、最終的にはヒトへ応用することにある。

研究方法

[I]小動物を用いた基礎的研究
[II]トランスレーショナルリサーチ：サルを用いて、灌流法とIBM-BMTの安全性と有効性を確認する。
[III]新しい骨髄移植方法を用いた難病の病因解析：1)造血幹細胞異常症の病因解析、2)間葉系幹細胞異常症の病因解析、3)難治性肺疾患の病因解析
[IV]新しい骨髄移植方法を用いた悪性腫瘍の治療：1)DLIの併用、2)DLIと樹状細胞(DC)のパルス両方等の併用、3)胸腺移植の併用
[V]Haploidential BMTの系への応用：1)ウサギを用いて、2)カニクイザルの系を用いて、3)ヒトへの応用

結果と考察

基礎的データーに関して：基礎的研究としては、種々のモデル動物を用いて、新しい骨髄移植の方法の安全性と有効性が証明され、難病の根治療法として新技術が有望であることが証明された。
臨床応用に関して：ヒトへの臨床応用としては、現在、灌流法＋骨髄内骨髄移植法の両技
術のcombinationにおける安全性に重点をおいて、Phase I Studyが開始されようとしているが、灌流法の安全性を確認するPhase I Studyから、灌流法に骨髄内骨髄移植法を加えた新移植技術の安全性を確認することが先決であり、倫理委員会で承認された。安全性が確認されれば、直ちにPhase II Studyを実施できるよう臨床プロトコールを準備中である。

結論

骨髄移植と胸腺移植や臓器移植を組合わせれば、かなりの難治性の疾患が、将来、治療可能と考える。この班を中心に、全国の骨髄内骨髄移植研究会のメンバーと一緒に臨床試験を開始する。新技術により、これまで不治の病であった、種々の難病が根治できれば、患者さんにとって、これ以上の福音はない。
基礎研究としては、この新技術を用いて治療可能な疾患を明らかにする。
臨床研究としては、この新技術のPhase I Studyを一日も早く終了し、Phase II Studyへと移行し、安全性と有効性を実証する。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-10-19
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200934031C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 加齢（老化）関連疾患のモデルマウスを用いて、骨髄内骨髄移植単独、または胸腺移植の併用により、骨粗鬆症，肺気腫，Ⅱ型の糖尿病，アルツハイマー病などの難病が予防並びに進行を停止することができることを明らかにしました。; 特に、Ⅱ型の糖尿病とアルツハイマー病に関しては、胸腺移植の併用が強力な武器となり得ることを発見しました。
• 臨床的観点からの成果: 新しい骨髄移植技術(IBM-BMT)はヒトへの応用を視野に入れて、サル等を用いた動物実験で安全性と有効性を確認し、全国規模の骨髄内骨髄移植研究会を5年前に立ち上げ、今年の2月19日には、第5回の骨髄内骨髄移植研究会を開催し、臨床プロトコール（灌流法により採取された骨髄細胞を用いた骨髄内骨髄移植療法）がこの研究会で承認され、兵庫医科大学（1月12日），関西医科大学（3月9日）の各大学の倫理委員会でも承認されており、臨床第1相試験(Phase I Study)を６月２５日に実施する予定です。
• ガイドライン等の開発: 臨床応用に関しては、“灌流法＋骨髄内骨髄移植法”のPhase I Studyのための臨床プロトコールを作成しました。; 倫理委員会の承認と患者さんの同意を得て、平成１８年２月、灌流法に関して、Phase I Studyを開始しました。さらに、灌流法と骨髄内骨髄移植法を組合せたPhase I Studyを実施するための臨床プロトコールは倫理委員会へ提出して、平成２２年３月９日に承認されています（承認番号：関西倫第７４５号）。
• その他行政的観点からの成果: 新しい骨髄移植の方法（灌流法＋骨髄内骨髄移植法）が、ヒトへ応用されるようになれば、先ず、骨髄ドナーの負担が軽減されます。; 新技術を用いることにより、これまでの不治の病であった、種々の難病が根治できれば、患者さんにとっては、これ以上の福音はありません。
• その他のインパクト: 年に２回、厚労科学研究造血幹細胞合同班会議と厚労科学研究6研究班合同公開シンポジウムにおいて発表しました。; また、”Science” (328: 825-826, 2010)に私の仕事の内容が掲載され、Medical Tribune (Vol.43, No.20, 2010)に第１１５回日本解剖学会にて発表した記事が掲載されました。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 81件
• その他論文(和文): 1件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 47件
• 学会発表(国際学会等): 13件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計16件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Guo K, Inaba M, Li M, et al.; Long-Term Donor-Specific Tolerance in Rat Cardiac Allografts by Intra-Bone Marrow Injection of Donor Bone Marrow Cells. ; Transplantation , 85 , 93-101 (2008)
• 原著論文2: Feng W, Cui Y, Song C, et al.; Prevention of osteoporosis and hypogonadism by allogeneic ovarian transplantation in conjunction with intra-bone marrow-bone marrow transplantation.; Transplantation , 84 , 1459-1466 (2008)
• 原著論文3: Sakaguchi Y, Inaba M, Tsuda M, et al.; The WBN/Kob Rat, A Unique Animal Model for Autoimmune Pancreatitis with Autoimmune Extrapancreatic Exocrinopathy. ; Clin. Exp. Immunol. , 152 , 1-12 (2008)
• 原著論文4: Miyake T, Inaba M, Fukui F, et al.; Prevention of GvH disease by intra-bone marrow injection of donor T cells: Involvement of bone marrow stromal cells. ; Clin. Exp. Immunol. , 152 , 153-162 (2008)
• 原著論文5: Ryu T, Hosaka N, Miyake T, et al.; Transplantation of newborn thymus plus hematopoietic stem cells can rescue supralethal irradiated mice. ; Bone Marrow Transplantation , 41 , 659-666 (2008)
• 原著論文6: Cui W, Hosaka N, Miyake T, et al.; Analysis of Tolerance Induction using Triple Chimeric Mice: MHC-Disparate Thymus, Hemopoietic Cells and Microenvironment. ; Transplantation , 85 , 1151-1158 (2008)
• 原著論文7: Omae M, Inaba M, Sakaguchi Y, et al.; Long-term maintenance of donor-derived hemopoiesis by intra-bone marrow-bone marrow-transplantation. ; Stem Cells and Development , 17 , 291-302 (2008)
• 原著論文8: Okazaki S, Hisha H, Mizokami T, et al.; Successful acceptance of adult liver allografts by intra-bone marrow-bine marrow transplantation. ; Stem Cells Dev. , 17 , 629-639 (2008)
• 原著論文9: Shi M, Adachi Y, Sgigematsu A, et al.; Intra-bone marrow injection of donor bone marrow cells suspended in collagen gel retains injected cells in bone marrow, resulting in rapid hemopoietic reccovery in mice. ; Stem Cells , 26 , 2211-2216 (2008)
• 原著論文10: Takaki T, Hosaka N, Miyake T, et al.; Presence of donor-derived thymic epithelial cells in [B6®MRL/lpr] mice after allogeneic intra-bone marrow-bone marrow transplantation (IBM-BMT). ; J. Autoimmune. , 31 , 408-415 (2008)
• 原著論文11: Ikehara S; A novel method of bone marrow transplantation (BMT) for intractable autoimmune diseases.; J. Autoimmune , 30 , 108-115 (2008)
• 原著論文12: Ikehara S; Stem cell transplantation for autoimmune diseases: What can we learn from experimental models?; Autoimmunity , 41 , 563-569 (2008)
• 原著論文13: Nishida T, Hosaka N, Takaki T, et al.; Allogeneic intra-BM-BMT plus adult thymus transplantation from same donor has benefits for long-term survival even after sublethal irradiation or low-dose BM cell injection. ; Bone Marrow Transplant. , 43 , 829-837 (2008)
• 原著論文14: Miyake T, Hosaka N, Cui W, et al.; Adult thymus transplantation with allogeneic intra-Bone marrow-bone marrow transplantation from same donor induces strong graft-versus-tumor effects with mild graft-versus-host reaction with high thymopoiesis. ; Immunology , 126 , 552-564 (2009)
• 原著論文15: Kushida T, Ueda Y, Umeda M, et al.; Allogeneic intra-bone marrow transplantation prevents rheumatoidarthritis in SKG/Jcl mice. ; J. Autoimmun. , 32 , 216-222 (2009)
• 原著論文16: Ikehara S; A new BMT method for stem cell disorders. ; Ann. N.Y. Acad. Sci. , 1173 , 774-780 (2009)
• 原著論文17: Li M, Inaba M, Guo K, et al.; Amelioration of congnitive ability in senescence-accelerated mouse prone 8 (SAMP8) by intra-bone marrow-bonemarrow transplantation.; Neurosci. Lett. , 465 , 36-40 (2009)
• 原著論文18: Feng W, Cui Y, Zhan H, et al.; Prevention of premature ovarian failure and osteoporosis induced by irradiation using allergenic ovarian/bone marrow transplantation. ; Transplantation , 89 , 395-401 (2010)
• 原著論文19: Imai Y, Adachi Y, Shi M, et al.; Caspase inhibitor, ZVAD-fmk, facilitates engraftment of donor hematopoietic stem cells in intra-bone marrow-bone marrow transplantation. ; Stem Cells Dev. , 19 , 461-468 (2009)
• 原著論文20: Shima C, Adachi Y, Shi M, et al.; The combination method of magnetic beads and a magnet helps sustain the number of donor BM cells after intra-BM injection, resulting inrapid hematopoietic recovery.; Bone Marrow Transplantation (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: -