ＨＡＭの革新的な医薬品等の開発促進に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201442033A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＨＡＭの革新的な医薬品等の開発促進に関する研究
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 山野 嘉久(聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター )
• 研究分担者(所属機関): -
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 難治性疾患等実用化研究（難治性疾患実用化研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 33,333,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

行政効果報告

• 文献番号: 201442033C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 緩徐に進行する経過を示す希少難病HAMの新薬開発を促進するには、有効性評価指標とサロゲートマーカーの確立が急務であるため、その確立に向け多施設共同前向き研究を世界で初めて開始した。また患者背景・臨床データ・治療歴を調査する大規模なHAMデータベース： HAMねっとを構築し、その疫学的解析によるHAMの臨床像の解明を進めた。さらに、HAMの主要病態を分子レベルで解明して国際一流雑誌に報告し（J Clin Invest, 2014）、その病態再現モデル動物の作製を進めた。
• 臨床的観点からの成果: HAMねっとデータの疫学的解析により、本邦HAM患者の経過の自然史を明らかにし、また予後不良因子として、発症早期の高い疾患活動性、高齢発症、輸血歴の重要性を証明した。さらに前向きな経年的解析により、ステロイドの継続治療に長期予後改善効果がある可能性を示した。また、生体腎移植によるHTLV-1の新規感染はHAMを高率に発症し、発症後も急速に悪化し重篤化することを明らかとし、健康危惧情報として報告した。
• ガイドライン等の開発: HAMは、欧米先進国で患者が少ないことも影響して未だエビデンスが不足しているため、ガイドライン作成は困難な状況にある。本研究ではHAMねっとを活用し、全国横断的に登録HAM患者（400例以上）を対象とした症状の経過や治療成績に関する疫学調査を経年的に実施しており、HAMの長期予後の改善には、早期診断・早期治療介入、疾患活動性に応じた治療方針の構築、HAMに対するステロイド内服継続治療が有効であることを示し、HAMの最適な治療法の確立に結びつく情報やエビデンスを創出した。
• その他行政的観点からの成果: 本研究では、生体腎移植によるHAM発症のリスクについて明らかとし、より安全な移植医療の構築に資する目的で、厚生労働省に健康危惧情報として平成26年10月14日に報告した。その後迅速な対応がなされ、同年12月12日に厚生労働省からプレスリリースが行われ、日本移植学会の協力による、HTLV-1の全例検査と陽性レシピエントへの十分なインフォームドコンセントの実施、厚生労働省科学研究班の新たな設置による詳細な調査の実施が決定した。
• その他のインパクト: 本研究では、HAMねっとを活用した全国の専門医療機関との連携による、全例登録を目標に掲げたシステムへと発展させることを検討している。その成功は、HAMの早期発見から専門医紹介への連携といったHAM診療ネットワークの拡充につながり、全国のHAMの診療レベル向上に大きく貢献することが期待される。なお、本研究活動はマスコミなどでも取り上げられ、社会的関心の高さがうかがえる。また、患者会や関連研究班と連携して公開シンポジウムや講演会を開催し、本研究の成果に関する患者や社会への情報公開に努めた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 21件
• その他論文(和文): 17件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 50件
• 学会発表(国際学会等): 9件
• その他成果(特許の出願): 6件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 10件 ; 招待講演（4件）、医療従事者向け情報提供・研修会（3件）、患者・患者会・一般市民への情報提供（3件）

特許

• 特許の名称: γδＴ細胞の製造方法および医薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-209669 ; 発明者名: 山野嘉久、清野研一郎、武藤真人 ; 権利者名: 聖マリアンナ医科大学、北海道大学 ; 出願年月日: 20141014 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: ヒトTリンパ好性ウイルス-1 (HTLV-1)関連脊髄症(HAM/TSP)の検査方法、及び検査用キット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-226719 ; 発明者名: 植田幸嗣, 石原誠人, 山野嘉久 ; 権利者名: 東京大学、聖マリアンナ医科大学 ; 出願年月日: 20141107 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: Production method of gamma delta T cell and use thereof
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2015/78911 ; 発明者名: Yoshihisa Yamano, Ken-ichiro Seino, Masato Muto ; 権利者名: St.Marianna University School of Medicine ; 出願年月日: 20151013 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: HTLV-I関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびHTLV-I関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2008-274514、特許第5552630号 ; 発明者名: 山野嘉久、新谷奈津美 ; 権利者名: 聖マリアンナ医科大学 ; 出願年月日: 20081024 ; 取得年月日: 20140606 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Araya N, Sato T, Ando H, et.al.; HLVL-1 induces a Th1-like state in CD4+CCR4+ T cells.; J Clin Invest , 124 (8) , 3431-3442 (2014); 10.1172/JCI75250
• 原著論文2: Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et.al.; Mogamulizumab, an anti-CCR4 antibody, targets human T-lymphotropic virus type 1-infected CD8+ and CD4+ T cells to treat associated myelopathy.; J Infect Dis , 211 (2) , 238-248 (2015); 10.1093/infdis/jiu438
• 原著論文3: Ishihara M, Araya N, Sato T, et.al.; A plasma diagnostic model of human T-cell leukemia virus-1 associated myelopathy.; Ann Clin Transl Neurol , 2 (3) , 231-240 (2015); 10.1002/acn3.169
• 原著論文4: Bangham C, Taylor G, Yamano Y, et.al.; HTLV-I-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP).; Nature Reviews Disease Primers , 1 (2015); 10.1038/nrdp.2015.12
• 原著論文5: Matsuura E, Kubota R, Tanaka Y, et.al.; Visualization of HTLV-1 Specific Cytotoxic T Lymphocytes in the Spinal Cords of Patient With HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis.; J Neuropathol Exp Neurol , 74 (1) , 2-14 (2015); 10.1097/NEN.0000000000000141
• 原著論文6: Nakamura H, Takahashi Y, Yamamoto-Fukuda T, et.al.; Direct Infection of Primary Salivary Gland Epithelial Cells by Human T Lymphotropic Virus Type I in Patients With Sjoegren's Syndrome.; Arthritis Rheumatol , 67 (4) , 1096-1106 (2015); 10.1002/art.39009
• 原著論文7: Tezuka K, Xun R, Tei M, et.al.; An animal model of adult T-cell leukemia-humanized mice with HTLV-1 specific immunity.; Blood , 123 (3) , 346-355 (2014); 10.1182/blood-2013-06-508861
• 原著論文8: Saito M.; Neuroimmunological aspects of human T cell leukemia virus type 1- associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.; J Neurovirol , 20 (2) , 164-174 (2014); 10.1007/s13365-013-0192-8
• 原著論文9: Nakamura T, Satoh K, Nakamura H, et.al.; Intracellular cyclic adenosine monophosphate regulates the efficiency of intercellular transmission of human T-lymphotropic virus type I.; Clin Exp Neuroimmunol , 5 , 209-215 (2014); 10.1111/cen3.12097
• 原著論文10: Nakamura T, Satoh K, Fukuda T, et.al.; Pentosan polysulfate treatment ameliorates motor function with increased serum soluble vascular cell adhesion molecule-1 in HTLV-1 associated neurologic disease.; J Neurovirol , 20 (3) , 269-277 (2014); 10.1007/s13365-014-0244-8
• 原著論文11: Nozuma S, Matsuura E, Matsuzaki T, et.al.; Familial clusters of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.; PLOS ONE , 9 (5) , e86144- (2014); 10.1371/journal.pone.0086144
• 原著論文12: Tanaka Y, Takahashi Y, Tanaka R, et.al.; Elimination of human T cell leukemia virus type-1-infected cells by neutralizing and antibody-dependent cellular cytotoxicity-inducing antibodies against human T cell leukemia virus type-1 envelope gp46.; AIDS Res Hum Retroviruses , 30 (6) , 542-552 (2014); 10.1089/AID.2013.0214
• 原著論文13: Saito M, Tanaka R, Fujii H, et.al.; The neutralizing function of the anti-HTLV-1 antibody is essential in preventing in vivo transmission of HTLV-1 to human T cells in NOD-SCID/γcnull (NOG) mice.; Retrovirology , 11 (1) , 74- (2014); 10.1186/s12977-014-0074-z
• 原著論文14: Martin F, Inoue E, Cortese ICM, et.al.; Timed walk as primary outcome measure of treatment response in clinical trials for HTLV-1-associated myelopathy: a feasibility study.; Pilot and Feasibility Studies 2015 , 1 (35) (2015); 10.1186/s40814-015-0031-1
• 原著論文15: Kuramitsu M, Okuma K, Yamochi T, et.al.; Standardization of Quantitative PCR for Human T-cell Leukemia Virus Type 1 in Japan: A Collaborative Study.; J Clin Microbiol , 53 (11) , 3485-3491 (2015); 10.1128/JCM.01628-15
• 原著論文16: Yasuma K, Matsuzaki T, Yamano Y, et.al.; HTLV-1 subgroups associated with the risk of HAM/TSP are related to viral and host gene expression in peripheral blood mononuclear cells, independent of the transactivation functions of the viral factors.; J Neurovirol , 22 (4) , 416-430 (2016); 10.1007/s13365-015-0407-2
• 原著論文17: Coler-Reilly ALG, Yagishita N, Suzuki H, Sato T, Araya N, Inoue E, Takata A, Yamano Y.; Nation-wide epidemiological study of Japanese patients with rare viral myelopathy using novel registration system (HAM-net).; Orphanet J Rare Dis , 11 (1) , 69- (2016); 10.1186/s13023-016-0451-x
• 原著論文18: Yamano Y, Coler-Reilly A.; HTLV-1 induces a Th1-like state in CD4+ CCR4+ T cells that produces an inflammatory positive feedback loop via astrocytes in HAM/TSP.; J Neuroimmunol , 15 (304) , 51-55 (2016); 10.1016/j.jneuroim.2016.08.012
• 原著論文19: Coler-Reilly ALG, Sato T, Matsuzaki T,et.al.; Effectiveness of Daily Prednisolone to Slow Progression of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis: A Multi-Center Retrospective Cohort Study.; Neurotherapeutics , 14 (4) , 1084-1094 (2017); 10.1007/s13311-017-0533-z
• 原著論文20: Sato T, Yamano Y, et.al. ; Mogamulizumab (Anti-CCR4) in HTLV-1-Associated Myelopathy.; N Engl J Med , 378 (6) , 529-538 (2018); 10.1056/NEJMoa1704827

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2019-06-10

収支報告書

• 文献番号: 201442033Z