糖尿病性腎症ならびに腎硬化症の診療水準向上と重症化防止にむけた調査・研究

文献情報

• 文献番号: 201413001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 糖尿病性腎症ならびに腎硬化症の診療水準向上と重症化防止にむけた調査・研究
• 課題番号: H24-難治等(腎)-一般-001
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 和田 隆志(金沢大学 医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

• 槇野　博史(岡山大学腎臓内科・糖尿病内科)
• 松尾　清一(名古屋大学腎臓内科)
• 羽田　勝計(旭川医科大学糖尿病学、腎臓病学)
• 湯澤　由紀夫(藤田保健衛生大学腎内科学・腎臓内科学)
• 佐藤　博(東北大学　腎臓内科・腎臓病理学・臨床薬学)
• 鈴木　芳樹(新潟大学腎臓内科・糖尿病内科)
• 北村　博司(千葉東病院臨床研究センター 腎病理・診断病理)
• 柴垣　有吾(聖マリアンナ医科大学　腎臓内科学)
• 丸山　彰一(名古屋大学　腎臓内科)
• 安部　秀斉(徳島大学 腎臓内科・臨床検査)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（腎疾患対策研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 19,800,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　本邦では新規透析導入の原疾患として糖尿病性腎症、腎硬化症が増加しており、これら疾患の予後改善が求められている。本研究では、糖尿病性腎症ならびに腎硬化症の診療水準向上、重症化予防、予後改善にむけて、1)糖尿病性腎症レジストリーの拡充と解析、2) 診療水準向上に向けて、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の重症度を反映する病理診断への手引きの作成、3)バイオマーカーの臨床研究、基盤研究の推進を行うことを目的とする。

研究方法

　本研究は全体研究ならびに分科会から構成される。全体研究として、糖尿病性腎症例のレジストリーを構築し、糖尿病性腎症の臨床・研究の基盤を整備する。本レジストリーは、腎症前期から腎不全期にいたる幅広い病期の糖尿病性腎症例を対象とし、尿検体の収集ならびに腎生検例が含まれることを特色としている。分科会として、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の重症度を反映する病理診断指針を目指して検討を行う。本研究では、主要評価項目（プライマリーエンドポイント）は、糖尿病性腎症および高血圧性腎硬化症の腎予後に関する臨床病理学的因子の特定とし、副次的評価項目（セカンダリーエンドポイント）は、糖尿病性腎症および高血圧性腎硬化症の心血管イベント，生命予後に関する臨床病理学的因子の特定とした。さらに、糖尿病性腎症の診断・予後を反映するバイオマーカーの開発にむけた基盤研究、倫理面での配慮を行ったうえで既知のバイオマーカーおよびその最適な組み合わせを臨床研究にて評価する。

結果と考察

　本研究の全体研究として、平成26年度も尿検体収集を伴った糖尿病性腎症レジストリーを進めた。本レジストリー（JDN-CS）は日本腎臓学会が推進している腎臓病総合レジストリーシステムと連関し、平成27年3月末現在、17施設から腎症前期から腎不全期に至る607例が登録された。また、尿検体収集例は347例であった。さらに479例の経時データが蓄積された。多変量解析では、現時点での透析導入関連因子として推算GFR低値とnon HDLコレステロール高値、心血管疾患発症ならびに総死亡の関連因子として高年齢が抽出された。今後も症例登録、データの集積を継続し、予後、予後関連因子を解析し、収集された尿検体によるバイオマーカー候補を検証する予定である。
　さらに、13施設より、腎生検した糖尿病性腎症369例、腎硬化症163例を集積した。これらより、「糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理診断への手引き」を刊行した。両疾患の病理学的定義、診療標準化・水準向上にむけた病理診断項目とその定義、病理アトラス、腎予後を推定する臨床・病理スコアを提言した。
　早期診断ならびに重症化防止のためのバイオマーカー開発では、体外診断薬として公式に承認を受けている尿中L-FABP、アルブミンおよびNAGを用いて、早期診断および重症化防止に有用なバイオマーカーおよびその最適な組み合わせを検討した。その結果、尿L-FABPは優れた糖尿病性腎症患者の予後予測因子となる可能性が示された。また、尿エクソゾーム解析やメタボローム解析といった新たな手法を用いて検索した。その結果、podocyte-derived signal transduction factors (PDSTFs)を現在までに8分子同定し、各分子のannotationを進め、3年後の腎機能低下予測マーカーを得るなど、早期診断、予後予測に有用な分子群が同定された。
上記の成果は日本腎臓学会公開セッション、市民公開講座などにて情報の発信を積極的に行った。

結論

　本研究において、糖尿病性腎症の腎症前期から腎不全期にいたる幅広い病期例を対象とし、尿検体の収集を伴う、長期経過観察可能なレジストリーシステムを構築した。これを拡充し経年的にデータ蓄積が行われている。さらに、病理組織標本を用いた糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の重症度を反映し、診断ならびに診療の水準向上に寄与する病理診断への手引きを作成した。また、バイオマーカー開発においては基盤研究、臨床試験が進行した。今後、これらの成果を通じて、本邦における糖尿病性腎症ならびに高血圧性腎硬化症の病態解明、予後改善、有効な治療法開発に向けた総合的なシステム構築につながることが期待され、独創性、公共性の高い研究を展開しえた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-29
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201413001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 糖尿病性腎症ならびに腎硬化症の診療水準向上と重症化防止にむけた調査・研究
• 課題番号: H24-難治等(腎)-一般-001
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 和田 隆志(金沢大学 医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

• 槇野　博史(岡山大学 腎臓内科・糖尿病内科)
• 松尾　清一(名古屋大学 腎臓内科)
• 羽田　勝計(旭川医科大学 糖尿病学、腎臓病学)
• 湯澤　由紀夫(藤田保健衛生大学 腎内科学・腎臓内科学)
• 佐藤　博(東北大学　腎臓内科・腎臓病理学・臨床薬学)
• 鈴木　芳樹(新潟大学 腎臓内科・糖尿病内科)
• 北村　博司(千葉東病院臨床研究センター 腎病理・診断病理)
• 柴垣　有吾(聖マリアンナ医科大学　腎臓内科学)
• 丸山　彰一(名古屋大学 腎臓内科)
• 安部　秀斉(徳島大学 腎臓内科・臨床検査)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（腎疾患対策研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　末期腎不全による透析症例はいまだ増加している。そのため、保存期、透析医療期、腎移植後を含めて腎臓病の予防、進展防止、健康寿命の延伸は重要な課題となっている。このうち、本邦の新規透析導入患者の43.8%が糖尿病性腎症、13.0%が高血圧、高齢化を背景とした腎硬化症がしめている。したがって、両疾患の克服は末期腎不全への予防、進展防止につながる。すなわちこれら疾患の診療水準の向上と重症化予防は強い願いであり、医学的、社会的に喫緊の課題である。
　本研究では、糖尿病性腎症ならびに高血圧性腎硬化症の診療水準向上、重症化予防、予後改善にむけて、1)糖尿病性腎症レジストリーの拡充と解析、2) 診療水準向上に向けて、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の重症度を反映する病理診断への手引きの作成、3)バイオマーカーの臨床研究、基盤研究の推進を行うことを目的とする。

研究方法

　本研究は全体研究ならびに分科会から構成される。全体研究として、糖尿病性腎症例のレジストリーを構築し、糖尿病性腎症の臨床・研究の基盤を整備する。本レジストリーは、腎症前期から腎不全期にいたる幅広い病期の糖尿病性腎症例を対象とし、尿検体の収集ならびに腎生検例が含まれることを特色としている。分科会として、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の重症度を反映する病理診断指針を目指して検討を行う。本研究では、主要評価項目（プライマリーエンドポイント）は、糖尿病性腎症および高血圧性腎硬化症の腎予後に関する臨床病理学的因子の特定とし、副次的評価項目（セカンダリーエンドポイント）は、糖尿病性腎症および腎硬化症の心血管イベント，生命予後に関する臨床病理学的因子の特定とした。さらに、糖尿病性腎症の診断・予後を反映するバイオマーカーの開発にむけた基盤研究、倫理面での配慮を行ったうえで既知のバイオマーカーおよびその最適な組み合わせを臨床研究にて評価する。

結果と考察

　本研究の全体研究として、尿検体収集を伴った糖尿病性腎症レジストリーを構築し、その拡充を進めている。本レジストリー（JDN-CS）は日本腎臓学会が推進している腎臓病総合レジストリーシステムと連関し、平成27年3月末現在、17施設から腎症前期から腎不全期に至る607例が登録された。また、尿検体収集例は347例であった。さらに479例の経時データが蓄積された。今後も症例登録、データの集積を継続し、予後、予後関連因子を解析し、収集された尿検体によるバイオマーカー候補を検証する予定である。
　さらに、13施設より、腎生検した糖尿病性腎症369例、腎硬化症163例を集積した。これらより、「糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理診断への手引き」を刊行した。両疾患の病理学的定義、診療標準化・水準向上にむけた病理診断項目とその定義、病理アトラス、腎予後を推定する臨床・病理スコアを提言した。
　早期診断ならびに重症化防止のためのバイオマーカー開発では、体外診断薬として公式に承認を受けている尿中L-FABP、アルブミンおよびNAGを用いて、早期診断および重症化防止に有用なバイオマーカーおよびその最適な組み合わせを検討した。その結果、尿L-FABPは優れた糖尿病性腎症患者の予後予測因子となる可能性が示された。また、尿エクソゾーム解析やメタボローム解析といった新たな手法を用いた検索を行った。その結果、podocyte-derived signal transduction factors (PDSTFs)を現在までに8分子同定し、各分子のannotationを進め、3年後の腎機能低下予測マーカーを得るなど、早期診断、予後予測に有用な分子群が同定された。
　上記の成果は日本腎臓学会公開セッション、市民公開講座などにて情報の発信を積極的に行った。

結論

　本研究において、糖尿病性腎症の腎症前期から腎不全期にいたる幅広い病期例を対象とし、尿検体の収集を伴う、長期経過観察可能なレジストリーシステムを構築した。これを拡充し経年的にデータ蓄積が行われている。さらに、病理組織標本を用いた糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の重症度を反映し、診断ならびに診療の水準向上に寄与する病理診断への手引きを作成した。また、バイオマーカー開発においては基盤研究、臨床試験が進行した。これらの結果より、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の予後改善につながる公共性の高い研究を展開した。これらを通じて、診療水準向上と重症化防止に向けた総合的システム構築につながり、両疾患の予後改善が期待される。今後、これらの成果をもとに、本邦における糖尿病性腎症ならびに高血圧性腎硬化症の病態解明、予後改善、有効な治療法開発に向けた総合的なシステム構築につながることが期待され、独創性、公共性の高い研究を展開しえた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201413001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 新規透析導入の原疾患として糖尿病性腎症、腎硬化症が増加しており、これら疾患の予後改善が求められている。本研究では、糖尿病性腎症ならびに高血圧性腎硬化症の診療水準向上、重症化予防、予後改善にむけて、1)尿検体収集を伴った糖尿病性腎症レジストリーの拡充と解析、2) 診療水準向上に向けて、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の重症度を反映する病理診断への手引きの作成、3)バイオマーカーの臨床研究、基盤研究を推進し、特許出願、登録が進んだ。 本成果に基付き、国際比較も進み、論文化も進んでいる。
• 臨床的観点からの成果: 糖尿病性腎症データベースを構築し、腎生検で診断した糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症例の世界最大級かつ最長のコホートを確立した。この成果は「糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理診断への手引き」に結実した。これに基づき、両疾患の病理学的定義、診療標準化・水準向上にむけた病理診断項目とその定義、病理アトラス、腎予後を推定する臨床・病理スコアを提言した。さらに平成29年に、「糖尿病性腎症病期分類に基づいた腎病理診断の手引き」をまとめた。国際比較の基盤データとなり、本邦から有用な情報を発信している。
• ガイドライン等の開発: 平成26年12月に「糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理診断への手引き」をまとめた。これは日本人のデータ解析に基づき、本邦を代表する研究者たちのコンセンサスによる日本人に適した内容である。これらはすでに臨床で広く用いられ、腎臓病診療の水準向上につながる。世界最大数、長期臨床経過を追える腎生検コホートを基盤として、平成29年12月に「糖尿病性腎症病期分類に基づいた腎病理診断の手引き」を完成させた。海外ではこのような病理診断に関する手引きはなく、世界に先駆けた本邦発の提言であることも特筆される。
• その他行政的観点からの成果: 糖尿病性腎症レジストリーの充実、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症の予後を反映する病理診断への手引き作成、バイオマーカー開発など、診療水準向上から重症化防、予後改善につながる研究を展開した。この病理診断、新規バイオマーカーによる臨床評価は、診療向上、腎、生命予後改善につながる研究である。実際、病理診断への手引きはすでに臨床で広く用いられ、診療の水準向上に寄与している。この取り組みは両疾患の病態解明、予後改善、有効な治療法開発にむけたシステム構築であり、透析医療改善など福祉向上へ展開できる。
• その他のインパクト: バイオマーカー開発でも特許出願、臨床研究が進んだ。糖尿病性腎症レジストリーの経時的尿検体を用いたバイオマーカー開発も進み、研究班内の有機的な連携のもとに研究を展開した。市民公開講座や日本腎臓学会公開セッションでの成果発表、論文発表も積極的に行った。糖尿病性腎症、超高齢社会で増加する高血圧性腎硬化症の実地診療にも大きなインパクトを与え、国民の福祉向上に寄与し、公共性、社会貢献度は高いと考える。さらに、従来の糖尿病性腎症とは病態の異なるDKD(糖尿病性腎臓病)の臨床病理を世界に先駆けて明らかにした。

発表件数

• 原著論文（和文）: 12件
• 原著論文（英文等）: 102件
• その他論文(和文): 41件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 88件
• 学会発表(国際学会等): 23件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計6件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 8件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Furuichi K, Shimizu M, Toyama T, et al.; Japan Diabetic Nephropathy Cohort Study: study design, methods, and implementation. ; Clin Exp Nephrol , 17 (6) , 819-826 (2013); 10.1007/s10157-013-0778-8.
• 原著論文2: Shimizu M, Furuichi K, Toyama T, et al.; Long-term outcomes of Japanese type 2 diabetic patients with biopsy-proven diabetic nephropathy. ; Diabetes Care , 36 (11) , 3655-3662 (2013); 10.2337/dc13-0298.
• 原著論文3: Araki S, Haneda M, Koya D, et al. ; Predictive effects of urinary liver-type fatty acid-binding protein for deteriorating renal function and incidence of cardiovascular disease in type 2 diabetic patients without advanced nephropathy. ; Diabetes Care , 36 (5) , 1248-1253 (2013); 10.2337/dc12-1298.
• 原著論文4: Wada T, Haneda M, Furuichi K, et al.; Clinical impact of albuminuria and glomerular filtration rate on renal and cardiovascular events, and all-cause mortality in Japanese patients with type 2 diabetes.; Clin Exp Nephrol , 18 (4) , 613-620 (2014); 10.1007/s10157-013-0879-4.
• 原著論文5: Iwata Y, Furuichi K, Hashimoto S, et al.; Pro-inflammatory/Th1 gene expression shift in high glucose stimulated mesangial cells and tubular epithelial cells.; Biochem Biophys Res Commun , 443 (3) , 969-974 (2014); 10.1016/j.bbrc.2013.12.072.
• 原著論文6: Furuichi K, Shimizu M, Yuzawa Y, et al. ; Clinicopathological analysis of biopsy-proven diabetic nephropathy based on the Japanese classification of diabetic nephropathy.; Clin Exp Nephrol , 22 (3) , 570-582 (2018); 10.1007/s10157-017-1485-7
• 原著論文7: Nakade Y, Toyama T, Furuichi K, et al.; Impact of kidney function and urinary protein excretion on intima-media thickness in Japanese patients with type 2 diabetes.; Clin Exp Nephrol , 19 (5) , 909-917 (2015); 10.1007/s10157-015-1088-0.
• 原著論文8: Furuichi K, Shimizu M, Yuzawa Y, et al.; Nationwide multicenter kidney biopsy study of Japanese patients with hypertensive nephrosclerosis.; Clin Exp Nephrol , 22 (3) , 629-637 (2018); 10.1007/s10157-017-1496-4
• 原著論文9: Oshima M, Toyama T, Haneda M, et al. ; Estimated glomerular filtration rate decline and risk of end-stage renal disease in type 2 diabetes.; PLoS One , 13 (8) , e0201535- (2018); 10.1371/journal.pone.0201535
• 原著論文10: Kasuno K, Shirakawa K, Yoshida H, et al.; Renal redox dysregulation in AKI: application for oxidative stress marker of AKI.; Am J Physiol Renal Physiol. , 307 (12) , F1342-F1351 (2014); 10.1152/ajprenal.00381.2013.
• 原著論文11: Kohagura K, Furuichi K, Kochi M, et al.; Amplified Association Between Blood Pressure and Albuminuria in Overweight Patients with Biopsy-Proven Hypertensive Nephrosclerosis.; Am J Hypertens , 32 (5) , 486-491 (2019); 10.1093/ajh/hpz010
• 原著論文12: Yamanouchi M, Furuichi K, Hoshino J, et al.; Nonproteinuric Versus Proteinuric Phenotypes in Diabetic Kidney Disease: A Propensity Score-Matched Analysis of a Nationwide, Biopsy-Based Cohort Study.; Diabetes Care , 42 (5) , 891-902 (2019); 10.2337/dc18-1320
• 原著論文13: Ogawa D, Eguchi J, Wada J, et al.; Nuclear hormone receptor expression in mouse kidney and renal cell lines.; PLoS One , 9 (1) , E85594- (2014); 10.1371/journal.pone.0085594.
• 原著論文14: Terami N, Ogawa D, Tachibana H, et al.; Long-term treatment with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, dapagliflozin, ameliorates glucose homeostasis and diabetic nephropathy in db/db mice.; PLoS One , 9 (6) , E100777- (2014); 10.1371/journal.pone.0100777.
• 原著論文15: Tachibana H, Ogawa D, Sogawa N, et al.; Metallothionein deficiency exacerbates diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic mice.; Am J Physiol Renal Physiol , 306 (1) , F105-F115 (2014); 10.1152/ajprenal.00034.2013.
• 原著論文16: Kume S, Araki S, Ono N, et al.; Predictive properties of plasma amino acid profile for cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes.; PLoS One , 9 (6) , e101219- (2014); 10.1371/journal.pone.0101219.
• 原著論文17: Haneda M, Utsunomiya K, Koya D, et al.; A new classification of Diabetic Nephropathy 2014: a report from Joint Committee on Diabetic Nephropathy.; Clin Exp Nephrol , 19 (1) , 1-5 (2015); 10.1007/s10157-014-1057-z.
• 原著論文18: Matsui K, Kamijo-Ikemori A, Imai N, et al.; Clinical significance of urinary liver-type fatty acid-binding protein as a predictor of ESRD and CVD in patients with CKD. ; Clin Exp Nephrol , 20 (2) , 195-203 (2016); 10.1007/s10157-015-1144-9.
• 原著論文19: Furuichi K, Yuzawa Y, Shimizu M, et al.; Nationwide multicentre kidney biopsy study of Japanese patients with type 2 diabetes.; Nephrol Dial Transplant , 33 (1) , 138-148 (2018); 10.1093/ndt/gfw417.
• 原著論文20: Shimizu M, Furuichi K, Toyama T, et al.; Decline in estimated glomerular filtration rate is associated with risk of end-stage renal disease in type 2 diabetes with macroalbuminuria: an observational study from JDNCS.; Clin Exp Nephrol , 22 (2) , 377-387 (2018); 10.1007/s10157-017-1467-9

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-25
• 更新日: 2019-06-06

収支報告書

• 文献番号: 201413001Z