固形がんに対する抗ＣＣＲ４抗体療法第Ｉａ／Ｉｂ相医師主導治験

文献情報

• 文献番号: 201411041A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 固形がんに対する抗ＣＣＲ４抗体療法第Ｉａ／Ｉｂ相医師主導治験
• 課題番号: H24-実用化（がん）-一般-006
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 上田 龍三(愛知医科大学 医学部腫瘍免疫寄附講座)

研究分担者(所属機関)

• 中山　睿一(川崎医療福祉大学 医療福祉学部)
• 土井　俊彦(国立がん研究センター 早期・探索臨床研究センター先端医療科)
• 飯田　真介(名古屋市立大学医学部 血液・腫瘍内科)
• 和田　尚(大阪大学大学院医学系研究科・臨床腫瘍免疫学共同研究講座)
• 岡　三喜男(川崎医科大学附属病院　呼吸器内科)
• 垣見　和宏(東京大学免疫細胞治療学)
• 舩越　建(慶応大学附属病院　皮膚科)
• 石田　高司(名古屋市立大学附属病院　血液・腫瘍内科)
• 西川　博嘉(大阪大学　免疫学フロンティア研究センター)
• 鵜殿　平一郎(岡山大学　医歯薬総合研究科)
• 佐藤　永一(東京医科大学　医学総合研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 がん対策推進総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 199,440,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

腫瘍内における免疫抑制環境は、腫瘍の進行、予後と密接な関係にあることが明らかとなっている。近年、免疫チェックポイント抑制分子である、CTLA-4, PD-1, PD-L1に対する、抗体医薬による治験が実施され、めざましい治療効果を上げていることは周知のとおりであり、癌治療における免疫抑制環境制御の重要性が実証されている。免疫チェックポイント分子と並んで、制御性T細胞(Treg)も強力な免疫抑制を担う主要な免疫細胞であることが明らかになっており、Tregの制御が、がん治療に有効と考えられている。我々は、CCR4の発現が、エフェクターTregに対して選択的に認められることをCD45RA/FoxP3/CCR4 の3重染色によるフローサイトメトリーにより明らかとし、また、抗CCR4モノクローナル抗体によるTreg除去が抗腫瘍免疫活性を亢進させることを確認している。そこで、Treg除去による、安全性の評価、及び、腫瘍免疫亢進と、がん治療効果について明らかにすることを目的として本事業研究課題である「固形がんに対する抗CCR4 抗体療法第Ｉa/Ｉb相医師主導治験」を計画、実施した。

研究方法

Ia相治験で0.1 mg/kg - 1 mg/kgでの忍容性が確認されたことを受け、0.1mg/kg(20症例)と1.0mg/kg(20症例)の2群でランダム化試験を実施した。Mogamulizumabを毎週1回計8回投与し、安全性と、末梢血中Treg除去効果を主要評価項目とし、副次目的として、有効性を評価した。第Ia/Ib相ともに有効性はRECIST及びRECIST変法にて評価するとともに、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）を観察した。腫瘍抗原特異的液性反応はELISA法にて評価した。また附随研究として細胞性免疫反応をELISPOT法、サイトカイン捕捉法、細胞内サイトカイン染色法で解析したほか、Tregの機能活性についても検討した。さらに、モニタリングマーカーの探索についても実施した。また、治験と並行して、分担研究者、研究協力者により、治療と免疫動態との関連について明らかにするための付随研究を実施した。

結果と考察

CCR4が、Tregの標的分子として有効であることが今回の治験により明らかとなった。モガムリズマブはTregを標的にできる世界で唯一の抗体医薬である。免疫治療が、第４のがん治療としての地位を築きつつある中、Tregを標的にできるモガムリズマブは、戦略的な活用が望まれる。最近、免疫チェックポイント分子に対するモノクロナル抗体同士の併用や、既存薬物の併用が劇的な効果を収めている。免疫チェックポイントによる免疫制御とTregによる免疫制御は機序が異なっており、今後、この両者の併用が世界中で期待されている。ニボルマブ(PD-1モノクロナル抗体)は、国内企業により開発された抗体医薬で、免疫チェックポイント制御によるがん治療薬として世界をリードしている。従って、世界に先駆け開発されたこれら国産抗体医薬(モガムリズマブ、ニボルマブ)の併用療法の開発を我が国として戦略的に位置付け、がん免疫療法を世界的にリードしていく布石にすることが重要と思われる。現在、第Ib相治験が終了した後、固形がんを対象に、モガムリズマブ、ニボルマブ二剤併用による、医師主導治験を計画中で、そのための基礎調査を開始している。

結論

1) Ib相治験登録、プロトコール治療をほぼ完了した。安全性と、Treg除去効果が確認された。
2) 治療効果は、限定的であったが、腫瘍特異的免疫応答の増強がみられた。PD-1抗体医薬や、腫瘍抗原ワクチン等との併用療法による、治療効果の向上が期待される。
3) 症例によっては、腫瘍内における、Tregの除去が不十分となる可能性が示唆された。投薬後の腫瘍内のTregの減少についての検討が重要と考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-09
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201411041B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 固形がんに対する抗ＣＣＲ４抗体療法第Ｉａ／Ｉｂ相医師主導治験
• 課題番号: H24-実用化（がん）-一般-006
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 上田 龍三(愛知医科大学 医学部腫瘍免疫寄附講座)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 がん対策推進総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

腫瘍内における免疫抑制環境は、腫瘍の進行、予後と密接な関係にあることが明らかとなっている。制御性T細胞(Treg)も強力な免疫抑制を担う主要な免疫細胞であることが明らかになっており、Tregの制御ががん治療に有効と考えられている。近年我々は、CCR4の発現が、エフェクターTregに対して選択的に認められることをCD45RA/FoxP3/CCR4 の3重染色によるフローサイトメトリーにより明らかとし、また、抗CCR4モノクローナル抗体によるTreg除去が抗腫瘍免疫活性を亢進させることを確認している。そこで、Treg除去による、安全性の評価、及び、腫瘍免疫亢進と、がん治療効果について明らかにすることを目的として本事業研究課題である「固形がんに対する抗CCR4 抗体療法第Ｉa/Ｉb相医師主導治験」を計画、実施した。免疫チェックポイント抑制分子である、CTLA-4, PD-1, PD-L1に対する、抗体医薬による治験により、がん治療における免疫抑制環境制御の重要性が実証されている。本治験は世界的にも関心を集めている。

研究方法

1) 第Ia相治験
NY-ESO-1あるいはXAGE1b抗原陽性かつCCR4陰性で、標準治療抵抗性の進行・再発固形がんのうち、肺癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、悪性黒色腫患者を対象に、Mogamulizumabの投与量増量試験(0.1㎎/kg→0.5㎎/kg→1.0mg/kg)を行う。Mogamulizumabを毎週1回計8回投与し、安全性及び薬物動態の検討から、忍容性の認められる用量を決定する。2) 第Ib相治験
忍容性の確認された投与群のうち高用量(20例)及び0.1mg/kg(20例)の2群 (第Ia相部で0.5mg/kgがMTDの場合、0.1mg/kg 1群)についてMogamulizumabを毎週1回計8回投与する。安全性と、末梢血中Treg除去効果を主要評価項目とし、副次目的として、有効性を評価する。第Ia/Ib相ともに有効性はRECISTにて評価するとともに、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）を観察する。腫瘍抗原特異的液性反応はELISA法にて評価する。また附随研究として第Ia/Ib相ともに細胞性免疫反応をELISPOT法、サイトカイン捕捉法、細胞内サイトカイン染色法で解析するほか、Tregの機能活性についても検討する。さらに、モニタリングマーカーの探索についても実施する。

結果と考察

Treg除去に基づくがん免疫療法を世界に先駆けて、医師主導治験として実施した。第Ia/Ib相治験により、安全性と、Treg除去効果を評価するとともに、有効性についても検討した。また、附随研究により、治療と免疫動態の関連を解析することを試みた。治験は順調に進み、PMDA事前面談、対面助言を経て、治験計画書を完成させた後、治験実施設毎にIRBの承認を得、第Ia相治験を予定どおり平成24年度2月末より開始、予定より半年早く終了させ、平成25年度10月21日から第Ib相治験を開始した。平成27年4月までに、39例(目標40例)を登録、プロトコール治療を実施した。第Ia相治験症例については、1年間の経過観察の後、平成26年10月31日にデータを固定した。第Ia相、第Ib相 双方において、安全性と、末梢血中エフェクターTregの効率的除去効果が確認された。治療効果については、第Ia相、第Ib相併せてPR 1例、SD 7例、PD 19例と限定的であったが、付随研究により、治験薬投与後に腫瘍抗原(NY-ESO-1, XAGE-1b)に特異的な免疫応答の亢進効果がみられ、一定の免疫増強効果が確認された。今後、免疫チェックポイント分子に対する、抗体医薬や、腫瘍抗原ワクチンなどとの併用療法による、治療効果の向上が期待される。

結論

1) 第Ia相治験は、予定より半年早く終了(平成25年10月15日)し、その後、1年間の経過観察期間を経て平成26年10月31日にデータを固定した。
2) 第Ib相治験登録、プロトコール治療をほぼ完了した。平成27年4月現在、39例を登録し、プロトコール治療を行った。
3) 安全性とTreg除去効果を確認した。グレード3以上の皮疹はみられず、他にも重篤な有害事象は認めなかった。エフェクターTregが効率的に除去され、ナイーブTregに対する影響は限定的であった
4) 治療効果は、限定的であったが、腫瘍特異的免疫応答の増強がみられた。PD-1抗体医薬や、腫瘍抗原ワクチン等との併用療法による、治療効果の向上が期待される。
5) 症例によっては、腫瘍内における、Tregの除去が不十分となる可能性が示唆された。投薬後の腫瘍内のTregの減少についての検討が重要と考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-09
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201411041C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 制御性T細胞(Treg)は免疫制御における主要な役割を担っており、腫瘍内における抗腫瘍免疫を強力に抑制し、がんの発生、進行に深く関わっていると考えられている。我々は、CCR4がエフェクターTreg に選択的に発現し、抗CCR4モノクローナル抗体(モガムリズマブ)がエフェクターTregを体内において効率的に除去できることを見出した。さらにTreg除去により腫瘍抗原に対する応答性が亢進することを確認した。Treg制御に基づくがん免疫治療基礎データが蓄積された。
• 臨床的観点からの成果: 第Ia/Ib相医師主導治験として治験を完遂し、治験総括報告書を平成28年10月17日作成した。今回の治験を受けて、免疫チェックポイント分子抗体 抗PD-1抗体(Nivolumab) との併用試験を立案し、AMEDの支援の下、PMDA から、医師主導治験としての実施について承認を得た。 治験実施施設のIRB承認後、併用療法の治験を開始し、コホート1 16例についてプロトコール治療を終了した。現在、コホート2 に移行し、治験を継続中である。
• ガイドライン等の開発: 新しい科学的ながん免疫療法が脚光を浴びている。この新しい流れの中で、一般臨床でしばしば施行されている旧来からのがん免疫療法の見直しを含めた正しいがん免疫療法のガイダンスづくりの検討委員会が厚労省医薬品迅速化事業費補助金の支援を受けて「がん免疫療法開発のガイダンス2015」が平成27年1月30日に作成された。総括検討委員としてTreg除去療法の意義につき提言し、ガイドラインの複合免疫療法の項目に抑制性T細胞の除去（ブロッキング抗体など）の記載となっている。
• その他行政的観点からの成果: 本プロジェックとで施行されている固形がんに対するTreg 除去療法の医師主導治験は世界に先駆けた研究である。この経過と結果は米国癌学会から2015年10月1日にプレスリリースされ、世界が注目し、今後のがん免疫併用療法の重要な併用薬となりうる可能性を示している。又本プロジェックトでの使用抗体は日本の企業が開発した、日本初の抗がん抗体薬で日本の企業が知財も有しており、希少がんに対する創薬開発のモデルとして、行政的観点からも非常に有意義である。
• その他のインパクト: 我々の医師主導臨床治験の成績を踏まえて、世界の大手製薬企業では、各社が持っている免疫チェックポイント阻害剤の併用薬として、Mogamulizumabをチェックポイント阻害剤とは作用機序の異なる制御性T（Treg）細胞阻害抗体薬として認知し、併用の臨床試験のプロトコールを作成し、臨床試験を開始し始めた。その概要・進捗状況は、癌学会等にて毎年報告されている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 92件
• その他論文(和文): 31件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 31件
• 学会発表(国際学会等): 8件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 3件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

特許

• 特許の名称: ＸＡＧＥ－１ｂ特異的免疫反応を誘導するペプチドおよびその利用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特許第5709108号 ; 発明者名: 中山睿一, 大植祥弘 ; 権利者名: 国立大学法人 岡山大学 ; 出願年月日: 20120521 ; 取得年月日: 20150313 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Saito T, Nishikawa H, Wada H, et al.; Two FOXP3+CD4+ T-cell subpopulations distinctly control the prognosis of colorectal cancers.; Nat Med. (2016); 10.1038/nm.4086.
• 原著論文2: Saito K, Nakayama E, Valmori D.; Immune Responses to the Cancer Testis Antigen XAGE-1b in Non Small Cell Lung Cancer Caucasian Patients.; PLOS ONE , 11 (3) , e0150623- (2016); 10.1371/journal.pone.0150623.
• 原著論文3: Suzuki S, Ishida T, Yoshikawa K, et al.; Current status of immunotherapy.; Jpn J Clin Oncol. , 46 (3) , 191-203 (2016); 10.1093/jjco/hyv201.
• 原著論文4: Kurose K, Ohue Y, Wada H, et al.; Phase Ia study of FoxP3+ CD4 Treg depletion by infusion of a humanized anti-CCR4 antibody, KW-0761, in cancer patients. ; Clin Cancer Res , 21 (19) , 4327-4336 (2015); 10.1158/1078-0432.CCR-15-0357.
• 原著論文5: Miyai M, Eikawa S, Hosoi A,; Detection and Tracking of NY-ESO-1-Specific CD8+ T Cells by High-Throughput T Cell Receptor β (TCRB) Gene Rearrangements Sequencing in a Peptide-Vaccinated Patient.; PLOS ONE , 10 (8) , e013686- (2015); 10.1371/journal.pone.0136086. eCollection
• 原著論文6: Masaki A, Ishida T, Maeda Y, et al.; Prognostic Significance of Tryptophan Catabolism in Adult T-cell Leukemia/Lymphoma.; Clin Cancer Res , 56 (11) , 2295-2304 (2015); 10.1158/1078-0432.CCR-14-2275
• 原著論文7: Kurose K, Ohue Y, Sato E, et al. Maeda Y, Nishikawa H, Sugiyama D, et al. ; Increase in activated Treg in TIL in lung cancer and in vitro depletion of Treg by ADCC using an anti-human CCR4 mAb (KM2760); J Thor Oncol , 10 (1) , 74-83 (2015); 10.1097/JTO.0000000000000364
• 原著論文8: Ifuku H, Kusumoto S, Tanaka Y, et al.; Fatal reactivation of hepatitis B virus infection in a patient with adult T-cell leukemia-lymphoma receiving the anti-CC chemokine receptor 4 antibody mogamulizumab.; Hepatol Res. , 169 (5) , 672-678 (2015); 10.1111/bjh.13338.
• 原著論文9: Totani H, Kusumoto S, Ishida T,; Reactivation of hepatitis B virus (HBV) infection in adult T-cell leukemia-lymphoma patients with resolved HBV infection following systemic chemotherapy.; Int J Hematol , 101 (4) , 398-404 (2015); 10.1007/s12185-015-1750-z.
• 原著論文10: Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, et al.; Detection of self-reactive CD8⁺ T cells with an anergic phenotype in healthy individuals.; Proc Natl Acad Sci U S A , 112 (6) , 1809-1814 (2015); 10.1073/pnas.1417636112.
• 原著論文11: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, et al.; Detection of self-reactive CD8⁺ T cells with an anergic phenotype in healthy individuals.; Cancer Immunol Res , 6 , 631-640 (2015); 10.1158/2326-6066.CIR-14-0190.
• 原著論文12: Maeda Y, Nishikawa H, Sugiyama D, et al.; Detection of self-reactive CD8⁺ T cells with an anergic phenotype in healthy individuals.; Science , 346 (6216) , 1536-1540 (2014); 10.1126/science.aaa1292.
• 原著論文13: Narita T, Ishida T, Masaki A, et al.; HTLV-1 bZIP factor-specific CD4 T cell responses in adult T cell leukemia/lymphoma patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.; J Immunol , 192 (3) , 940-947 (2014); 10.4049/jimmunol.1301952.
• 原著論文14: Mizote Y, Wakamatsu K, Ito S, et al.; TLR4 and NLRP3 inflammasome activation in monocytes by N-propionyl cysteaminylphenol-maleimide-dextran (NPCMD).; J Dermatol Sci. , 73 (3) , 209-215 (2014); 10.1016/j.jdermsci.2013.11.006.
• 原著論文15: Nakano N1, Kusumoto S, Tanaka Y, et al.; Reactivation of hepatitis B virus in a patient with adult T-cell leukemia-lymphoma receiving the anti-CC chemokine receptor 4 antibody mogamulizumab.; Hepatol Res , 44 (3) , 354-357 (2014); 10.1111/hepr.12117.
• 原著論文16: Mori F1, Ishida T, Ito A, Sato F, et al.; Antitumor effects of bevacizumab in a microenvironment-dependent human adult T-cell leukemia/lymphoma mouse model.; Eur J Haematol , 92 (3) , 219-228 (2014); 10.1111/ejh.12231.
• 原著論文17: Xia H, Yamada S, Aoyama M, et al.; Prognostic impact of microRNA-145 down-regulation in adult T-cell leukemia/lymphoma.; Hum Pathol. , 45 (6) , 1192-1198 (2014); 10.1016/j.humpath.2014.01.017.
• 原著論文18: Sugiyama D, Nishikawa H, Maeda Y,; Anti-CCR4 mAb selectively depletes effector-type FoxP3+CD4+ regulatory T cells, evoking antitumor immune responses in humans.; Proc Natl Acad Sci U S A , 110 (44) , 17945-17950 (2013); 10.1073/pnas.1316796110.
• 原著論文19: Ishida T, Hishizawa M, Kato K, et al.; Impact of graft-versus-host disease on allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult T cell leukemia-lymphoma focusing on preconditioning regimens: nationwide retrospective study.; Biol Blood Marrow Transplant , 19 (12) , 1731-1739 (2013); 10.1016/j.bbmt.2013.09.014.
• 原著論文20: Masaki A, Ishida T, Suzuki S, et al.; Autologous Tax-specific CTL therapy in a primary adult T cell leukemia/lymphoma cell-bearing NOD/Shi-scid, IL-2Rγnull mouse model.; J immunol , 191 (1) , 135-144 (2013); 10.4049/jimmunol.1202692.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-09
• 更新日: 2018-06-21

収支報告書

• 文献番号: 201411041Z
• 報告年月日: 2015年09月09日

収入

• (1)補助金交付額: 259,272,000円
• (2)補助金確定額: 259,272,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	94,187,318円
		人件費・謝金	10,617,251円
		旅費	3,988,730円
		その他	90,684,820円
	間接経費		59,832,000円
	合計		259,310,119円

備考

備考

自己資金　38,119円

公開日・更新日

• 公開日: 2015-10-21
• 更新日: -