我が国で新しく発明された概念に基づく抗がん剤アルクチゲニン臨床第ＩＩ相試験による膵がん克服

文献情報

• 文献番号: 201411040A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 我が国で新しく発明された概念に基づく抗がん剤アルクチゲニン臨床第ＩＩ相試験による膵がん克服
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H24-実用化（がん）-一般-005
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 江角 浩安(学校法人東京理科大学 生命医科学研究所臨床研究部門)

研究分担者(所属機関)

• 佐藤　暁洋(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター)
• 野村　尚吾(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター)
• 渡邊　協孝(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター　)
• 池田　公史(独立行政法人　国立がん研究センター東病院　肝胆膵内科)
• 上野　秀樹(独立行政法人　国立がん研究センター中央病院　肝胆膵内科)
• 石井　浩(公益財団法人　がん研究会有明病院　消化器内科)
• 三牧　幸代(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター　トランスレーショナルリサーチグループ)
• 藤井　博史(独立行政法人　国立がん研究センター東病院　臨床開発センター機能診断開発部)
• 佐竹　光夫(独立行政法人　国立がん研究センター東病院　放射線診断科)
• 岸野　吏志(明治薬科大学　薬剤情報解析学教室)
• 小嶋　基寛(独立行政法人　国立がん研究センター東病院　臨床開発センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 がん対策推進総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 73,880,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、極度に治療に抵抗する膵臓がん等乏血性腫瘍に対する画期的薬物療法の開発を目的とする。具体的には、医師主導治験として臨床第II相試験を行うことを目的とする。

研究方法

国立がん研究センター東病院、中央病院、癌研有明病院の3施設でGBS-01早期第II相試験を行う。東病院臨床試験支援室がGCPに従った医師主導治験のデータセンター/モニタリングを担う。目標症例数37例、Primary endpoint、8週の病勢制御割合、Secondary endpoint、奏効割合、有害事象、無増悪生存期間、全生存期間、薬物動態学的パラメーター、付随研究としてバイオマーカ-開発とPOC取得とする.

結果と考察

医師主導治験の症例登録状況
2013/03/11から登録を開始し、2013/11/05までに39例の登録を終了したが、その後１例が不適格と判明し38例を解析対象とした。臨床病期は局所進行が3例、遠隔転移が36例であった。前切除歴は24例に認め、前化学療法歴は、Gemcitabine 29例、S-1 34例、Gemcitabine+S-1 5例、FOLFIRINOX 2例であった。重篤有害事象は5件で、治療との因果関係が否定できないのは脳梗塞の1例でGBS-01の忍容性は良好であった。主要評価項目の病勢制御割合は34.2%であり、当初設定した数値(37.8%)には及ばなかった。無増悪生存期間(中央値)は4.4週であったが、6例においては、15週以上の無増悪生存期間が認められた。非臨床試験でのがん幹細胞に対する選択毒性の発見により、将来の臨床開発方針検討のためがん幹細胞様細胞の減少が認められるか否かを確認する拡大コホートを計画し、実施した。結果の解析中である。

結論

第II相試験は順調に推移した。第II相試験では明確な腫瘍縮小効果は確認出来なかった。拡大コホートの結果待ちで、既存抗癌剤との併用療法のプロトコール検討が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-08
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201411040B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 我が国で新しく発明された概念に基づく抗がん剤アルクチゲニン臨床第ＩＩ相試験による膵がん克服
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H24-実用化（がん）-一般-005
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 江角 浩安(学校法人東京理科大学 生命医科学研究所臨床研究部門)

研究分担者(所属機関)

• 佐藤　暁洋(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター)
• 野村　尚吾(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター)
• 渡邊　協孝(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター)
• 池田　公史(独立行政法人　国立がん研究センター　東病院　肝胆膵内科)
• 上野　秀樹(独立行政法人　国立がん研究センター　中央病院　　肝胆膵内科)
• 石井　浩(公益財団法人　がん研究会　有明病院　消化器内科)
• 三牧　幸代(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター)
• 藤井　博史(独立行政法人　国立がん研究センター　東病院　臨床開発センター)
• 佐竹　光夫(独立行政法人　国立がん研究センター　東病院　放射線診断科)
• 岸野　吏志(明治薬科大学　薬剤情報解析学教室)
• 小嶋　基寛(独立行政法人　国立がん研究センター　東病院　臨床開発センター　臨床腫瘍病理部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 がん対策推進総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、極度に治療に抵抗する膵臓がん等乏血性腫瘍に対する画期的薬物療法の開発を目的とする。具体的には、医師主導治験として臨床第II相試験を行うことを目的とする。

研究方法

国立がん研究センター東病院、中央病院、癌研有明病院の3施設でGBS-01早期第II相試験を行う。東病院臨床試験支援室がGCPに従った医師主導治験のデータセンター/モニタリングを担う。目標症例数37例、Primary endpoint、8週の病勢制御割合、Secondary endpoint、奏効割合、有害事象、無増悪生存期間、全生存期間、薬物動態学的パラメーター、付随研究としてバイオマーカ-開発とPOC取得とする。

結果と考察

2013/03/11から登録を開始し、2013/11/05までに39例の登録を終了したが、その後１例が不適格と判明し38例を解析対象とした。臨床病期は局所進行が3例、遠隔転移が36例であった。前切除歴は24例に認め、前化学療法歴は、Gemcitabine 29例、S-1 34例、Gemcitabine+S-1 5例、FOLFIRINOX 2例であった。重篤有害事象は5件で、治療との因果関係が否定できないのは脳梗塞の1例でGBS-01の忍容性は良好であった。主要評価項目の病勢制御割合は34.2%であり、当初設定した数値(37.8%)には及ばなかった。無増悪生存期間(中央値)は4.4週であったが、6例においては、15週以上の無増悪生存期間が認められた。非臨床試験でのがん幹細胞に対する選択毒性の発見により、将来の臨床開発方針検討のためがん幹細胞様細胞の減少が認められるか否かを確認する拡大コホートを計画し、実施した。結果の解析中である。

結論

第II相試験は順調に推移した。第II相試験では明確な腫瘍縮小効果は確認出来なかった。拡大コホートの結果待ちで、既存抗癌剤との併用療法のプロトコール検討が必要である。前期第II相試験の最終報告書は提出準備中である

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201411040C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アルクチゲニンにはがん幹細胞に対する選択的毒性が認められた。これを利用した根治を目指す併用療法の開発が可能である。アルクチゲニン投与により腫瘍組織の血液灌流が改善し、低酸素領域の減少が認められた。ベバシツマブによるvascular normalizationに相当する現象である。アルクチゲニンはヒト肝臓・小腸などで発現するUGT-IA９およびIA1により速やかにグルクロン酸抱合される。
• 臨床的観点からの成果: 牛蒡子エキスGBS-01は安全に投与出来、bioavailabilityも高い。アルクチゲニン自体の有効血中濃度を保つのは長期には難しいが、グルクロン酸抱合体の組織での再活性化が起こっていると考えられた。進行膵がんにおける単剤のdisease control rateは充分ではなかったが、がん幹細胞への選択毒性、vascular normalizationを利用した、既存の抗癌剤との併用療法の開発が待たれる。
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: 日本癌学会学術総会、日本分子生物学会でのシンポジュームにおける発表、日本薬学会シンポジュームでの招待講演を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 11件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 4件
• 学会発表(国際学会等): 4件
• その他成果(特許の出願): 3件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 抗癌剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 出願番号：PCT/JP2013/058692,公開番号：WO2013/146734 ; 発明者名: 江角浩安、池田公史など ; 権利者名: 国立がんセンター、クラシエ製薬、富山大学 ; 出願年月日: 20130326 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: 抗癌幹細胞剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2014/061396 ; 発明者名: 江角浩安、池田公史など ; 権利者名: 国立がんセンター、クラシエ製薬、富山大学 ; 出願年月日: 20140423 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: 抗癌剤および副作用軽減剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2014-080895 ; 発明者名: 江角浩安、池田公史など ; 権利者名: 国立がんセンター、クラシエ製薬、富山大学 ; 出願年月日: 20140410 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 血管壁強化剤および血管壁を強化する方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2015－201419 ; 発明者名: 江角浩安、クラシエ製薬など ; 権利者名: 東京理科大、国立がんセンター、クラシエ製薬 ; 出願年月日: 20151009 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 抗癌剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 出願番号：2012-069964 ; 発明者名: 江角浩安、池田公史など ; 権利者名: 国立がんセンター、クラシエ製薬、富山大学 ; 出願年月日: 20120326 ; 取得年月日: 20150302 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 抗癌幹細胞剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2013-200104 ; 発明者名: 江角浩安、池田公史など ; 権利者名: 国立がんセンター、クラシエ製薬、富山大学 ; 出願年月日: 20130926 ; 取得年月日: 20150122 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: A. Suzuki, H. Makinoshima, H. Wakaguri. et al.; Aberrant transcriptional regulations in cancers:genome, transcriptome and epigenome analysis of lung adenocarcinoma cell lines; Nucl. Acid Res , 42 , 13557-13572 (2014)
• 原著論文2: Y.i Obata, S. Toyoshima, E.Wakamatsu et al.; Oncogenic Kit signals on endolysosomes and endoplasmic reticulum are essential for neoplastic mast cell proliferation; Nature Commun , 5 , 5715- (2014)
• 原著論文3: Umemura S, Mimaki S, Makinoshima H, et al.; Therapeutic priority of the PI3K/AKT/mTOR pathway in small cell lung cancers as revealed by a comprehensive genomic analysis; Thorac Oncol , 9 (9) , 1324-1331 (2014)
• 原著論文4: Makinoshima H, Takita M, Matsumoto S et al.; Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Signaling Regulates Global Metabolic Pathways in EGFR-mutated Lung Adenocarcinoma; J Biol Chem , 289 (30) , 20813-20823 (2014)
• 原著論文5: Esumi H; S'ils n'ont pas de pain, qu'ils mangent de la brioche." Focus on "anaerobic respiration sustains mitochondrial membrane potential in a prolyl hydroxylase pathway-activated cancer cell line in a hypoxic microenvironment; Am J Physilo Cell Physiol , 304 , C320-321 (2014)
• 原著論文6: Yamashita T, Uehara S, Udagawa N. et al.; Arctigenin inhibits osteoclast differentiation and function by suppressing both calcineurin-dependent and osteoblastic cell-dependent NFATc1 pathways; PLoS One , 9 , e85878- (2014)
• 原著論文7: Awale S, Kato M, Dibwe DF et al.; Antiausterity activity of arctigenin enantiomers: importance of (2R,3R)-absolute configuration; Nat Prod Commun , 9 , 79-82 (2014)
• 原著論文8: Suzuki A, Mimaki S, Yamane Y. et あｌ・; Identification and characterization of cancer mutations in Japanese lung adenocarcinoma without sequencing of normal tissue counterparts; PLoS One , 8 (9) , e73484- (2013)
• 原著論文9: Suzuki M, Makinoshima H, Matsumoto S; Identification of a lung adenocarcinoma cell line with CCDC6-RET fusion gene and the effect of RET inhibitors in vitro and in vivo; Cancer Sci , 104 , 896-903 (3013)
• 原著論文10: Owada S, Shimoda Y, Tsuchihara K; Critical role of H2O2 generated by NOX4 during cellular response under glucose deprivation; PLoS One , 8 (3) , e56628- (2013)
• 原著論文11: Kami K, Fujimori T, Sato H. et al.; Metabolomic profiling of lung and prostate tumor tissues by capillary electrophoresis time-of-flight mass spectorometry; Metabolomics , 2 , 444-453 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-09
• 更新日: 2018-06-12

収支報告書

• 文献番号: 201411040Z