小児期からの消化器系希少難治性疾患群の包括的調査研究とシームレスなガイドライン作成

文献情報

• 文献番号: 201324075A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児期からの消化器系希少難治性疾患群の包括的調査研究とシームレスなガイドライン作成
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-037
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 田口 智章(国立大学法人九州大学 医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 中島　淳(横浜市立大学附属病院)
• 松藤　凡(鹿児島大学大学院)
• 村永　文学(鹿児島大学医学部・歯学部附属病院)
• 虫明　聡太郎(近畿大学医学部奈良病院)
• 春間　賢(川崎医科大学)
• 松橋　信行(東京医療保健大学)
• 福土　審(東北大学大学院医学系研究科)
• 窪田　昭男(和歌山県立医科大学)
• 福澤　正洋(大阪府立母子保健総合医療センター)
• 浜田　吉則(関西医科大学附属枚方病院)
• 増本　幸二(筑波大学医学医療系)
• 八木　実(久留米大学医学部)
• 渡邉　芳夫(あいち小児保健医療総合センター)
• 山高　篤行(順天堂大学)
• 家入　里志(九州大学・大学病院)
• 金森　豊(国立成育医療研究センター)
• 川原　央好(浜松医科大学)
• 仁尾　正記(東北大学大学院医学系研究科)
• 松井　陽(国立成育医療研究センター)
• 安藤　久實(愛知県心身障害者コロニー)
• 北川　博昭(聖マリアンナ医科大学)
• 窪田　正幸(新潟大学医歯学系)
• 韮澤　融司(杏林大学医学部)
• 鈴木　達也(藤田保健衛生大学医学部)
• 岡田　忠雄(北海道大学病院)
• 橋本　俊(名古屋市立大学大学院医学研究科)
• 工藤　豊一郎(筑波大学医学医療系)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学医学部)
• 田尻　達郎(京都府立医科大学医学研究科)
• 田村　正徳(埼玉医科大学総合医療センター)
• 前田　貢作(自治医科大学医学部)
• 土岐　彰(昭和大学医学部)
• 藤野　明浩(慶應義塾大学医学部)
• 森川　康英(慶應義塾大学医学部)
• 岩中　督(東京大学大学院医学系研究科)
• 上野　滋(東海大学医学部)
• 牛島　高介(久留米大学医療センター)
• 位田　忍(地方独立法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター)
• 内田　恵一(三重大学医学部付属病院)
• 中澤　温子（中川　温子）(国立成育医療研究センター)
• 小田　義直(九州大学医学研究院)
• 中畑　龍俊(京都大学iPS細胞研究所)
• 月森　清巳(福岡市立こども病院)
• 左合　治彦(国立成育医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 46,039,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　消化器系の希少難治性疾患群は、1)ヒルシュスプルング病類縁疾患（慢性特発性偽性腸閉塞症を含む、以下Ｈ類縁と略す）、2)先天性胆道閉鎖を含む新生児胆汁うっ滞症候群、3)乳幼児巨大肝血管腫、4)腹部リンパ管腫、5)顕微鏡的大腸炎、原因不明小腸潰瘍など、胎児期・新生児期や小児期に発症し成人に至る長期的な経過をたどるものが多い。したがって胎児期、新生児期、乳幼児期、学童期から成人までシームレスな診療が提供できるような、的確な分類に基づく重症度の階層化や診断基準や治療指針を提供するガイドラインの作成が急務とされている。
　　今回包括的な観点から「小児期から成人まで診断及び治療を継続して行う必要があるシームレスな疾患群」としての調査研究を遂行するため関連する７つの学会および研究会（日本小児外科学会、日本小児栄養消化器肝臓学会、日本周産期新生児医学会、日本胎児治療学会、日本胆道閉鎖症研究会、日本小児炎症性腸疾患研究会、小児慢性便秘治療法検討WG）と連携し、調査研究の悉皆性の向上と情報収集を容易にする。
　この研究により得られる成果は、消化器系の希少難治性疾患群に関する全国の症例を集積・分析し、分類、診断基準、治療方針に関して、学会に承認される小児から成人までのシームレスな診療ガイドラインを作成に着手する。さらに学会と連携した登録制度の構築または充実や長期フォローアップが可能な体制を構築することにより、小児慢性特定疾患や難病の見直しや成人医療へのトランジションに関する提言を行う。

研究方法

　消化器系の希少難治性疾患群である5つの疾患群について全数把握と診断法と治療に関する調査研究を実施する。本疾患群はかなり専門的で特殊な疾患のため、関連７学会の代表すべてを分担研究者とし、全数調査および情報交換が容易に行える協力体制を構築する。
　さらに疾患横断的に(a)病理学的検討、(b)胎児診断、(c)疾患iPS細胞の作成の３つのグループがそれぞれの疾患グループに情報提供や検体の検索を行う。
　尚、リンパ管腫については、平成21-23年度研究「日本におけるリンパ管腫患者（特に重症患者の長期経過）の実態調査及び治療指針の作成」における腹部症例データの見直しを行い、旧登録症例から腹部リンパ管腫に対する重症・難治性診断基準を設定する。
　　Ｈ類縁のiPS細胞作成を平成24年度に開始した。この研究の推進によりＨ類縁の原因および新規治療法の開発を並行して遂行する。この研究の成果をみて他の疾患への研究の展開を検討する。

結果と考察

　今年度は、データ解析および文献のレビューにより消化器系の希少難治性５疾患群の診断および治療の実態の把握および分析を行い、診断基準と重症度分類は研究班としてほぼ完成し、各関連学会の認定を受ける準備が整った。
　社会的には、本疾患群のような希少難治性疾患に対して厚生労働行政が積極的に取り組むことの意義は大きく、病気を有したまま成人に達する症例も多いため、シームレスに成人医療にトランジションできる体制への政策提言へもっていく。そこで研究成果をウェブサイト等を通じて広く国民に周知されるようにしくみを構築している。現在、厚生労働省および日本小児科学会の小慢委員会で小慢の見直しが行われている。胆道閉鎖症や胆汁うっ滞疾患は従来小慢対象でさらに再認定される方向である。新しい小慢候補としてＨ類縁、リンパ管腫、肝血管腫がノミネートされている。さらにこれらの疾患は成人に達しても治療の継続が必要なため、特定疾患に指定されるよう提言できる。
　iPS細胞を用いた疾患解析に関しては、疾患特異的iPS細胞を用いることにより、これまで困難であったヒト神経堤細胞の機能異常を解析することが可能となった。神経堤細胞に由来する腸管神経系の発生、および腸管神経系の発生異常に起因するHirschsprung病や類縁疾患といった疾患の病態については不明な点が多い。本研究はこれらの疾患原因を解明する糸口になると考えた。

結論

　Ｈ類縁のうち、Hypo、CIIP、MMIHSの3疾患、胆道閉鎖症、巨大肝血管腫、腹部リンパ管腫を含むリンパ管腫は、稀少で難治性で予後不良であり、病悩期間も長期にわたることが明らかとなった。診断基準および重症度をこの研究班で慎重な議論の上、作成したので、厚生労働省の小児慢性特定疾患および難病として指定いただくよう提言したい。また治療の標準化をふまえた診療ガイドラインの作成が急がれる。これは次の研究班の課題である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324075B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小児期からの消化器系希少難治性疾患群の包括的調査研究とシームレスなガイドライン作成
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-037
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 田口 智章(国立大学法人九州大学 医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 中島　淳(横浜市立大学附属病院)
• 松藤　凡(鹿児島大学大学院)
• 村永　文学(鹿児島大学医学部・歯学部附属病院)
• 虫明　聡太郎(近畿大学医学部奈良病院)
• 春間　賢(川崎医科大学)
• 松橋　信行(東京医療保健大学)
• 福土　審(東北大学大学院医学系研究科)
• 窪田　昭男(和歌山県立医科大学)
• 福澤　正洋(大阪府立母子保健総合医療センター)
• 浜田　吉則(関西医科大学附属枚方病院)
• 増本　幸二(筑波大学医学医療系)
• 八木　実(久留米大学医学部)
• 渡邉　芳夫(あいち小児保健医療総合センター)
• 山高　篤行(順天堂大学)
• 家入　里志( 国立大学法人九州大学 大学病院)
• 金森　豊(国立成育医療研究センター)
• 川原　央好(浜松医科大学)
• 仁尾　正記(東北大学大学院医学系研究科)
• 松井　陽(国立成育医療研究センター)
• 安藤　久實(愛知県心身障害者コロニー)
• 北川　博昭(聖マリアンナ医科大学)
• 窪田　正幸(新潟大学医歯学系)
• 韮澤　融司(杏林大学医学部)
• 鈴木　達也(藤田保健衛生大学医学部)
• 岡田　忠雄(北海道大学病院)
• 橋本　俊(名古屋市立大学大学院医学研究科)
• 工藤　豊一郎(筑波大学医学医療系)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学医学部)
• 田尻　達郎(京都府立医科大学医学研究科)
• 田村　正徳(埼玉医科大学総合医療センター)
• 前田　貢作(自治医科大学医学部)
• 土岐　彰(昭和大学医学部)
• 藤野　明浩(慶應義塾大学医学部)
• 森川　康英(慶應義塾大学医学部)
• 岩中　督(東京大学大学院医学系研究科)
• 上野　滋(東海大学医学部)
• 牛島　高介(久留米大学医療センター)
• 位田　忍(地方独立法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター)
• 内田　恵一(三重大学医学部付属病院)
• 中澤　温子（中川　温子）(国立成育医療研究センター)
• 小田　義直(国立大学法人九州大学 医学研究院)
• 孝橋　賢一(国立大学法人九州大学 医学研究院)
• 中畑　龍俊(京都大学iPS細胞研究所)
• 月森　清巳(福岡市立こども病院)
• 左合　治彦(国立成育医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　消化器系の希少難治性疾患群は、ヒルシュスプルング病類縁疾患（慢性特発性偽性腸閉塞症を含む、以下Ｈ類縁と略す）、先天性胆道閉鎖を含む新生児胆汁うっ滞症候群、乳幼児巨大肝血管腫、腹部リンパ管腫、顕微鏡的大腸炎、原因不明小腸潰瘍など、胎児期・新生児期や小児期に発症し成人に至る長期的な経過をたどるものが多い。したがって胎児期、新生児期、乳幼児期、学童期から成人までシームレスな診療が提供できるような、的確な分類に基づく重症度の階層化や診断基準や治療指針を提供するガイドラインの作成が急務とされている。

研究方法

　消化器系の希少難治性疾患群である、(1)Ｈ類縁（慢性特発性偽性腸閉塞症を含む）、(2)先天性胆道閉鎖を含む新生児胆汁うっ滞症候群、(3)乳幼児巨大肝血管腫、(4)腹部リンパ管腫、(5)顕微鏡的大腸炎および原因不明小腸潰瘍各疾患の5つの疾患群に分類し全数把握と診断法と治療に関する調査研究を実施する。
　本疾患群はかなり専門的で特殊な疾患のため、本疾患群をとり扱っている関連７学会の代表すべてを分担研究者とし、全数調査および情報交換が容易に行える協力体制を構築する。
さらに疾患横断的に(a)病理学的検討、(b)胎児診断、(c)疾患iPS細胞の作成の３つのグループがそれぞれの疾患グループに情報提供や検体の検索を行う。病理は特にＨ類縁、新生児胆汁うっ滞、胎児診断は胆道閉鎖、新生児胆汁うっ滞症候群、乳幼児巨大肝血管腫、腹部リンパ管腫。iPS細胞の作成はＨおよびＨ類縁に限定してスタートし可能であれば他の疾患にも広げる。

結果と考察

1)H類縁
一次調査で集計した353例の二次調査を督促し、ほぼ全例のデータが集まった。症例数からCIPSとCongenital Hypoganglionosisが二大疾患であることが判明。さらに二次調査の結果から予後はHypoganglionosisとMMIHSとCIIPSが不良であり、ImmaturityとINDとSegmental DilatationとIASAは良好であった。グループ会議を開催し、それぞれの診断基準と重症度分類を研究班としてまとめた。
2)新生児胆汁うっ滞
胆道閉鎖症についてオンライン登録への移行を計画し準備を行った。また現状にあった疾患分類の改定のためグループ会議を開催。非胆道閉鎖胆汁うっ滞について実態調査を行うべく各学会の認可を得た。胆道閉鎖症および先天性胆道拡張症の診断基準と重症度分類を研究班としてまとめた。
3)巨大肝血管腫
肝血管腫に対する全国調査の準備をすすめ周産期領域まで拡大して調査を行った。ガイドライン作成にむけた文献調査・観察研究を進め、診断基準と重症度分類を研究班としてまとめた。
4)腹部リンパ管腫
前身の「リンパ管腫研究班（平成21-23年度）」の調査結果の見直し、Web登録システムを構築し登録を進めるとともに問題点の洗い出しを行い、腹部リンパ管腫のみならずリンパ管腫全体の診断基準及び重症度・難治性度診断基準案の策定を行った。
5)小児顕微鏡的大腸炎、他
当該希少難病の認知が医療者になく邦文成書にも記載がないのが現状であることが明らかになった。さらに症例の全国調査を実施。10施設から12症例が集計された。初期検討において非該当症例を除外すると、単純性潰瘍症例は2症例、非特異性多発性小腸潰瘍症例は4症例、その他の原因不明の小腸潰瘍症例は1症例、顕微鏡的大腸炎は無かった。現在、小児症例の希少性から、成人の診断基準案を採用しているため今後の症例の蓄積が重要である。
a)病理学的検討
Ｈ類縁の免疫組織化学染色に関して、胎児期から成人期にかけての正常回腸を用いて、腸管神経叢の経時的変化と、適切な抗体を選別し、Hypoganglionosisの病理診断基準を作成した。
b)胎児診断例の検討
各疾患の胎児診断・治療の実態を把握するため、研究班の施設での症例検討と文献的考察を行った。とくに胆道拡張症と胆道閉鎖症の鑑別について文献評価を行った。
c)疾患特異的iPS細胞作成
H病の1家族例3名より血液を採取し、エピソーマルベクターを用いてiPS細胞を樹立しゲノムDNAを網羅的に解析。さらに神経堤細胞へと分化誘導しその遊走能・分化能を比較。

結論

5つの疾患別グループおよび3つの横断的グループに学会が関連性を保ちながら、全国調査をすすめ、疾患別の診断基準、重症度分類を研究班として作成することができた。また長期的展望に立って疾患登録と長期フォローアップ体制の構築、患者会との連携や希少疾患に対する患者家族会の立ち上げへの支援、病因解明と新規治療法の開発に向けた疾患特異的iPS細胞の樹立の研究に着手した。今後、これらの希少難病に対する治療方針を含めたガイドラインの作成が次の課題である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324075C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: これまで実態が明らかでなかった5疾患群、1)ヒルシュスプルング病類縁疾患（慢性特発性偽性腸閉塞症を含む、以下Ｈ類縁と略す）、2)胆道閉鎖症、3)乳幼児巨大肝血管腫、4)腹部リンパ管腫、5)顕微鏡的大腸炎、原因不明小腸潰瘍 に関する詳細な症例データベースが構築され、わが国における本症各疾患における病態や予後が明らかになった。Ｈ類縁のうち、Hypo、CIIP、MMIHSの3疾患、胆道閉鎖症、巨大肝血管腫、腹部リンパ管腫は、稀少で難治性で予後不良であることが明らかとなった。
• 臨床的観点からの成果: これまでＨ類縁は小児外科、小児内科、成人、病理の各領域において、その疾患概念、診断、治療等に共通の理解が得られていなかった。それぞれの専門領域の研究員が一同に会して、診断基準、重症度を策定したことは意義深い。胆道閉鎖症は予後をふまえた再分類の検討がなされ、成人に至る自己肝生存例の登録が進み、その長期予後が解明された。肝血管腫や腹部リンパ管腫も今回の研究で実態が判明し、診断基準と重症度が提案された。顕微鏡的大腸炎は小児例はなく、非特異性小腸潰瘍は希少であるが存在することが判明した。
• ガイドライン等の開発: データ解析により消化器系の希少難治性5疾患群、1)ヒルシュスプルング病類縁疾患（慢性特発性偽性腸閉塞症を含む、以下Ｈ類縁と略す）、2)胆道閉鎖症、3)乳幼児巨大肝血管腫、4)腹部リンパ管腫、5)顕微鏡的大腸炎、原因不明小腸潰瘍 の診断および治療の実態の把握および分析、診断基準と重症度分類と疾患概要研究班としてほぼ完成し、各関連学会の認定を受けつつある。現在、小児期から成人期までを網羅した本各疾患のガイドライン作成を開始した。
• その他行政的観点からの成果: ヒルシュスプルング病類縁疾患の重症3疾患(神経節細胞僅少症、巨大膀胱短小結腸腸管蠕動不全症、慢性特発性偽性腸閉塞症)は平成27年1月に難病指定され、胆道閉鎖症と巨大リンパ管奇形と乳幼児巨大肝血管腫は平成27年7月に難病指定された。また、ヒルシュ類縁3疾患、胆道閉鎖症、乳幼児巨大肝血管腫、頸部リンパ管腫は平成27年1月小児慢性特定疾患に指定された。
• その他のインパクト: 安倍総理が2013年5月19日に難病であるヒルシュスプルング病類縁疾患の研究の視察に九大病院を訪問され、マスコミに大きく取り上げられた。産経新聞の全国一面に掲載、Nature電子版に掲載され世界に発信された。また、各種学会およびシンポジウムで発表、公開された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 54件
• 原著論文（英文等）: 86件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 8件
• 学会発表(国内学会): 95件
• 学会発表(国際学会等): 38件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Watanabe Y, Kanamori Y, Uchida K et al; Isolated hypoganglionosis: results of a nationwide survey in Japan; Pediatr Surg Int , 29 (11) , 1127-1130 (2013); 10.1007/s00383-013-3378-5.
• 原著論文2: Muto M, Kaji T, Mukai M,et al; Ghrelin and glucagon-like peptide-2 increaseimmediately following massive small bowel resection; Peptides , 43 , 160-166 (2013); 10.1016/j.peptides.2013.03.006.
• 原著論文3: Ohkubo H, Kessoku T, Fuyuki A,et al; Assessment of Small Bowel Motility in Patients with Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction Using Cine-MRI; Am J Gastroenterol , 108 (7) , 1130-1139 (2013); 10.1038/ajg.2013.57.
• 原著論文4: Taguchi T, Kobayashi H, Kanamori Y, et al; Isolated intestinal neuronal dysplasia Type B (IND-B) in Japan: results from a nationwide survey; Pediatr Surg Int , 30 (8) , 815-822 (2014); 10.1007/s00383-014-3542-6.
• 原著論文5: Muto M, Matsufuji H, Tomomasa T, et al; Pediatric chronic intestinal pseudo-obstruction is a rare, serious, and intractable disease: A report of a nationwide survey in Japan; J Pediatr Surg , 49 (12) , 1799-1803 (2014); 10.1016/j.jpedsurg.2014.09.025.
• 原著論文6: Taguchi T, Ieiri S, Miyoshi K,et al; The incidence and outcome of allied disorders of Hirschsprung's disease in Japan: Results from a nationwide survey.; Asian J Surg , 40 (1) , 29-34 (2017); 10.1016/j.asjsur.2015.04.004
• 原著論文7: Watanabe Y, Sumida W, Takasu H, et al; Early jejunostomy creation in cases of isolated hypoganglionosis: verification of our own experience based on a national survey.; Surg Today , 45 (12) , 1509-1512 (2015); 10.1007/s00595-015-1114-6
• 原著論文8: 232 Ieiri S, Miyoshi K, Nagata K, et al; Current clinical features in diagnosis and treatment for immaturity of ganglia in Japan: analysis from 10-year nationwide survey.; Pediatr Surg Int , 31 (10) , 949-954 (2015); 10.1007/s00383-015-3774-0
• 原著論文9: 233 Hayakawa M, Taguchi T, Urushihara N, et al; Outcome in VLBW infants with surgical intestinal disorder at 18 months of corrected age.; Pediatr Int , 57 (4) , 633-638 (2015); 10.1111/ped.12594
• 原著論文10: 237 Soh H, Fukuzawa M, Kubota A, et al; Megacystis microcolon intestinal hypoperistalsis syndrome: A report of a nationwide survey in Japan.; J Pediatr Surg , 50 (12) , 2048-2050 (2015); 10.1016/j.jpedsurg.2015.08.026.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2018-06-12

収支報告書

• 文献番号: 201324075Z