脳梗塞急性期における局所酸素輸送と組織内酸素分圧の画像診断法の開発と血栓溶解治療の最適化

文献情報

• 文献番号: 201212002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 脳梗塞急性期における局所酸素輸送と組織内酸素分圧の画像診断法の開発と血栓溶解治療の最適化
• 課題番号: H22-低侵襲-一般-002
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 飯田 秀博(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)

研究分担者(所属機関)

• 峰松　一夫(独立行政法人国立循環器病研究センター　病院)
• 古幡　博(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 内藤　博昭(独立行政法人国立循環器病研究センター　病院)
• 豊田　一則(独立行政法人国立循環器病研究センター　脳血管内科)
• 長束　一行(独立行政法人国立循環器病研究センター　脳神経内科)
• 飯原　弘二(独立行政法人国立循環器病研究センター　脳血管部)
• 田口　明彦(先端医療振興財団先端医療センター　再生医療研究部)
• 安野　史彦(奈良県立医科大学　精神神経科)
• 畑澤　順(大阪大学大学院　医学系研究科)
• 松田　博史(独立行政法人国立精神・神経医療研究センター　脳病態統合イメージングセンター　)
• 西山　佳宏(香川大学　医学部)
• 久冨　信之(香川大学　医学部)
• 菅野　巖(放射線医学総合研究所　分子イメージングセンター)
• 平野　祥之(放射線医学総合研究所　分子イメージングセンター)
• 銭谷　勉(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 河嶋　秀和(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 越野　一博(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 圓見　純一郎(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（医療機器［ナノテクノロジー等］総合推進研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 56,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

脳梗塞の急性期において、酸素輸送と神経細胞の酸素消費および組織中の酸素分圧の診断を実際の医療の中で実施可能な、実用的な迅速PETおよびMRI機能画像システムの開発を目指した。

研究方法

迅速検査解析理論の構築とそれに基づくプログラム整備、迅速検査対応型の自動合成・供給装置、15O製造専用の超小型サイクロトロンの整備を行う一方、高感度化されたPET装置において正確な画像撮像の障害となっている誤差要因、特に偶発同時計数とコンプトン散乱線に基づく誤差を抑制する機構を開発した。15O2の供給、ヘモグロビンからの解離と血液脳関門を介した移送、ミトコンドリアでのATP生成に基づく15O標識水への変換、組織血流量に伴う洗い出しを含む15O2分子動態のイメージング評価法を確立し、その病態生理学的妥当性を確認した。最終的な検査法と画像解析結果画像の妥当性は、カニクイザルを対象とした検討で確認した。さらに健常者および脳虚血性疾患患者を対象に、検査結果画像の妥当性を評価した。　

結果と考察

既存のサイクロトロンおよび合成装置を用い、予め待機状況下で迅速検査プロトコルの施行が可能であった、発症24時間以内の主幹脳動脈高度狭窄/閉塞を合併した虚血性脳卒中患者を対象にPETパラメータを定量した。発症後、頭部MRI（FLAIR）を施行することで判定した最終梗塞巣予測に対し、CBFとCMRO2を比較した結果、迅速PETは急性期脳梗塞例に応用可能であり、CMRO2が救済可能な脳組織存在の指標になりうることが明らかとなった。また、血行再建治療後に過潅流を呈したモヤモヤ病患者や骨髄幹細胞移植治療患者を対象にした検討でも、PET検査の有効性を確認した。局所ヘモグロビンの酸化・還元の比率を画像化する撮像シーケンスを実装した臨床研究用3テスラMRI装置を用い、見掛け上の横緩和時間（T2*）に加えて組織に由来した緩和成分（T2）から酸素消費の定量指標が得られた。高感度化された3D PET/CT装置では、15O-標識ガスの吸入中の画像精度の確保のもとに、持続動脈採血の排除を含む迅速検査解析理論の構築とプログラム整備、迅速検査対応型の自動合成・供給装置、サイクロトロンの設置がなされた。健常者における定量数値の妥当性と安定性、再現性が確認され、急性期脳梗塞の診断にも応用可能な迅速ガスPET検査システムのプロトタイプが構築された。結果画像の妥当性は、カニクイザルにおける脳動脈―静脈における酸素分圧の較差から得られた酸素摂取率(OEF値)との一致から確認でき、また若年健常者における被験者間の一致と同一被験者を対象にした繰り返し検査の再現性により示唆された。さらに200例を超える臨床検査に基づき、従来の検査技術を大きく超える精度を有する検査であることが確認された。

結論

システムの整備作業はさらに必要ではあるが、計画通りに機器やソフトの整備と評価がすすみ、一定の成果を得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-09-03
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201212002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 脳梗塞急性期における局所酸素輸送と組織内酸素分圧の画像診断法の開発と血栓溶解治療の最適化
• 課題番号: H22-低侵襲-一般-002
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 飯田 秀博(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)

研究分担者(所属機関)

• 峰松　一夫(独立行政法人国立循環器病研究センター　病院)
• 古幡　博(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 内藤　博昭(独立行政法人国立循環器病研究センター　病院)
• 豊田　一則(独立行政法人国立循環器病研究センター　脳血管内科)
• 長束　一行(独立行政法人国立循環器病研究センター　脳神経内科)
• 飯原　弘二(独立行政法人国立循環器病研究センター　脳血管部)
• 田口　明彦(先端医療振興財団先端医療センター　再生医療研究部)
• 安野　史彦(奈良県立医科大学　精神神経科)
• 畑澤　順(大阪大学大学院　医学系研究科)
• 松田　博史(独立行政法人国立精神・神経医療研究センター　脳病態統合イメージングセンター)
• 西山　佳宏(香川大学　医学部)
• 久冨　信之(香川大学　医学部)
• 菅野　巖(放射線医学総合研究所　分子イメージングセンター)
• 平野　祥之(放射線医学総合研究所　分子イメージングセンター)
• 銭谷　勉(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 河嶋　秀和(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 越野　一博(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 圓見　純一郎(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（医療機器［ナノテクノロジー等］総合推進研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

脳梗塞の急性期において、酸素輸送と神経細胞の酸素消費および組織中の酸素分圧の診断を実際の医療の中で実施可能な、実用的な迅速PETおよびMRI機能画像システムの開発を目指した。

研究方法

迅速検査解析理論の構築とそれに基づくプログラム整備、迅速検査対応型の自動合成・供給装置、15O製造専用の超小型サイクロトロンの整備を行う一方、高感度化されたPET装置において正確な画像撮像の障害となっている誤差要因、特に偶発同時計数とコンプトン散乱線に基づく誤差を抑制する機構を開発した。15O2の供給、ヘモグロビンからの解離と血液脳関門を介した移送、ミトコンドリアでのATP生成に基づく15O標識水への変換、組織血流量に伴う洗い出しを含む15O2分子動態のイメージング評価法を確立し、その病態生理学的妥当性を確認した。最終的な検査法と画像解析結果画像の妥当性は、カニクイザルを対象とした検討で確認した。さらに健常者および脳虚血性疾患患者を対象に、検査結果画像の妥当性を評価した。　

結果と考察

既存のサイクロトロンおよび合成装置を用い、予め待機状況下で迅速検査プロトコルの施行が可能であった、発症24時間以内の主幹脳動脈高度狭窄/閉塞を合併した虚血性脳卒中患者を対象にPETパラメータを定量した。発症後、頭部MRI（FLAIR）を施行することで判定した最終梗塞巣予測に対し、CBFとCMRO2を比較した結果、迅速PETは急性期脳梗塞例に応用可能であり、CMRO2が救済可能な脳組織存在の指標になりうることが明らかとなった。また、血行再建治療後に過潅流を呈したモヤモヤ病患者や骨髄幹細胞移植治療患者を対象にした検討でも、PET検査の有効性を確認した。局所ヘモグロビンの酸化・還元の比率を画像化する撮像シーケンスを実装した臨床研究用3テスラMRI装置を用い、見掛け上の横緩和時間（T2*）に加えて組織に由来した緩和成分（T2）から酸素消費の定量指標が得られた。高感度化された3D PET/CT装置では、15O-標識ガスの吸入中の画像精度の確保のもとに、持続動脈採血の排除を含む迅速検査解析理論の構築とプログラム整備、迅速検査対応型の自動合成・供給装置、サイクロトロンの設置がなされた。健常者における定量数値の妥当性と安定性、再現性が確認され、急性期脳梗塞の診断にも応用可能な迅速ガスPET検査システムのプロトタイプが構築された。結果画像の妥当性は、カニクイザルにおける脳動脈―静脈における酸素分圧の較差から得られた酸素摂取率(OEF値)との一致から確認でき、また若年健常者における被験者間の一致と同一被験者を対象にした繰り返し検査の再現性により示唆された。さらに200例を超える臨床検査に基づき、従来の検査技術を大きく超える精度を有する検査であることが確認された。

結論

システムの整備作業はさらに必要ではあるが、計画通りに機器やソフトの整備と評価がすすみ、一定の成果を得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-09-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201212002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 実際の医療の中で正確かつ迅速に定量評価しこの診断を可能とする実用的な検査体系のプロトタイプが完成し、その妥当性と有用性が確認された。高感度化されたPET/CT一体装置を使って15O-標識ガス吸入中の脳画像の定量精度の確保に成功し、また迅速検査対応型の15O-標識ガス全自動合成・供給装置の医療機器としての実用化を果たした。検査に必要な作業項目の自動化がなされ、被ばく量の軽減化、検査時間の大幅な短縮化がなされた。
• 臨床的観点からの成果: 脳梗塞に代表される虚血性脳疾患の病態を理解するためには酸素輸送と神経細胞の酸素消費および組織中の酸素分圧の診断が本質的である。本迅速PETシステムにより、脳梗塞発症直後の病態理解に貢献し、さらに従来のPET検査では適用できなかった動静脈奇形などをはじめとする病態への適用が可能になった。脳虚血性疾患分野において、新しい臨床研究の切り口が見出せたことが臨床的観点からみた重要な成果である。
• ガイドライン等の開発: 2011年9月11日に、日本核医学会の分科会、日本核医学研究会の基にワーキンググループ『15O-標識ガスPET検査の改善と評価に関する研究』を発足し、国内専門家とともに研究成果を評価することになった。早期探索的臨床拠点整備事業のもとに日本核医学会と連携して早期探索5拠点PET連絡協議会が発足し、その中でPET画像データ取扱いと医療機器ソフトウエアとしての開発指針作成を担当することになった。被験者、医療従事者、公衆の内部被ばくをもとにした安全運用指針の構築作業が開始された。
• その他行政的観点からの成果: 迅速検査対応型の全自動放射性ガス合成・供給装置は薬事承認を得た。研究開発された他の個々の要素技術が民間企業にトランスレートされ、他の医療機関に実際に設置された。今後はともに臨床利用のガイドライン等の設置と基盤技術のさらなる整備にむけて共同研究に基づき作業が展開される。
• その他のインパクト: 本自動化された迅速PETシステムをさらに発展させるために必要な、サイクロトロンの遮蔽を大幅に軽減させるための特許（粒子線加速器）が日本および米国で成立した。要素技術について3件の特許出願を行った。民間企業に技術移転されたことから、他施設へのシステム設置の検討が開始された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 27件
• その他論文(和文): 5件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 6件
• 学会発表(国際学会等): 12件
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 7件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 断層画像の輪郭抽出方法、プログラム、および装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2012-134231 ; 発明者名: 飯田秀博、中澤真弓 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社 ; 出願年月日: 20120529 ; 国内外の別: 国内、国外

• 特許の名称: SPECT画像の画像変換装置、画像変換プログラム、および画像変換方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2012-134230 ; 発明者名: 飯田秀博、中澤真弓 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社 ; 出願年月日: 20120529 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 測定精度評価装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2012-063375 ; 発明者名: 飯田秀博、中澤真弓、銭谷勉、堀祐樹 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社 ; 出願年月日: 20120321 ; 国内外の別: 国内、国外

• 特許の名称: フェースマスク機構及びこのフェースマスク機構を用いたPET検査方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2012-219083 ; 発明者名: 飯田秀博、堀祐樹、瀧尾正喜、大崎勝彦 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、JFEテクノス株式会社 ; 出願年月日: 20121001 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 断層撮影画像の重ね合わせ表示方法及び断層撮影画像を重ね合わせて表示するためのコンピュータプログラム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5140810 ; 発明者名: 飯田秀博、渡部浩司、太田稔宏 ; 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 ; 出願年月日: 20060928 ; 取得年月日: 20121130 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 断層撮影装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 4929448 ; 発明者名: 飯田秀博 ; 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 ; 出願年月日: 20050729 ; 取得年月日: 20120224 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: PET撮像による画像定量化装置、方法、プログラム及び該画像定量化プログラムを記録したコンピュータ読み出し可能な記録媒体
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 4701406 ; 発明者名: 飯田秀博、渡部浩司、林拓也、久冨信之 ; 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 ; 出願年月日: 20051021 ; 取得年月日: 20110318 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 粒子線加速器
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 国内：4714884、US7888891、EP1736040 ; 発明者名: 飯田秀博、猪股亨、藤原守、三浦岩 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター ; 出願年月日: 20040329 ; 取得年月日: 20110408 ; 国内外の別: 国内、米国、欧州

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Iida H, Hori Y, Zeniya T, et al.; Three-dimensional brain phantom containing bone and grey matter structures with a realistic head contour.; Ann Nucl Med , 27 (1) , 25-36 (2013); 10.1007/s12149-012-0655-7
• 原著論文2: Kudomi N, Hirano Y, Iida H, et al.; Rapid quantitative CBF and CMRO2 measurements from a single PET scan with sequential administration of dual 15O-labeled tracers. ; J Cereb Blood Flow Metab , 33 (3) , 440-448 (2013); 10.1038/jcbfm.2012.188
• 原著論文3: Nezu T, Yokota C, Minematsu K, et al.; Preserved acetazolamide reactivity in lacunar patients with severe white-matter lesions: 15O-labeled gas and H2O positron emission tomography studies.; J Cereb Blood Flow Metab , 32 (5) , 844-850 (2012); 10.1038/jcbfm.2011.190
• 原著論文4: Koshino K, Watabe H, Iida H, et al.; Effects of patient movement on measurements of myocardial blood flow and viability in resting 15O-water PET studies. ; J Nucl Cardiol , 19 (3) , 524-533 (2012); 10.1007/s12350-012-9522-0
• 原著論文5: Iida H, Ruotsalainen U,Knuuti J, et al.; F-18 fluorodeoxyglucose uptake and water-perfusable tissue fraction in assessment of myocardial viability.; Ann Nucl Med , 26 (8) , 644-655 (2012); 10.1007/s12149-012-0631-2
• 原著論文6: Koshino K, Fukushima K, Iida H, et al.; Breath-hold CT attenuation correction for quantitative cardiac SPECT.; EJNMMI Res , 2(1) (33) (2012); 10.1186/2191-219X-2-33
• 原著論文7: Enmi J, Kudomi N, Iida H, et al.; Quantitative assessment of regional cerebral blood flow by dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI, without the need for arterial blood signals. ; Phys Med Biol , 57 (23) , 7873-7892 (2012); 10.1088/0031-9155/57/23/7873
• 原著論文8: Kaku Y, Iihara K, Hashimoto N, et al.; Cerebral blood flow and metabolism of hyperperfusion after cerebral revascularization in patients with moyamoya disease. ; J Cereb Blood Flow Metab , 26 (3) , 214-221 (2012); 10.1038/jcbfm.2012.110
• 原著論文9: Hirano Y, Zeniya T, Iida H. ; Monte Carlo simulation of scintillation photons for the design of a high-resolution SPECT detector dedicated to human brain.; Ann Nucl Med , 26 (3) , 214-221 (2012); 10.1007/s12149-011-0561-4
• 原著論文10: Kikuchi-Taura A, Taguchi A, Soma T, et al.; Human umbilical cord provides a significant source of unexpanded mesenchymal stromal cells.; Cytotherapy , 14 (4) , 441-450 (2012); 10.3109/14653249.2012.658911
• 原著論文11: Teramoto N, Koshino K, Iida H, et al.; Experimental Pig Model of Old Myocardial Infarction with Long Survival Leading to Chronic Left Ventricular Dysfunction and Remodeling as Evaluated by PET.; J Nucl Med , 52 (5) , 761-768 (2011); 10.2967/jnumed.110.084848
• 原著論文12: Nagasawa H, Yokota C, Minematsu K, et al.; High Level of Plasma Adiponectin in Acute Stroke Patients is Associated with Stroke Mortality.; J Neurol Sci , 304 (1-2) , 102-106 (2011); 10.1016/j.jns.2011.02.002
• 原著論文13: Naganuma M, Mori M, Toyoda K, et al. ; Intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for stroke patients receiving maintenance hemodialysis: the Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement (SAMURAI) rt-PA Registry.; Eur Neurol , 66 (1) , 37-41 (2011); 10.1159/000328792
• 原著論文14: Naganuma M, Koga M, Toyoda K, et al.; Reduced estimated glomerular filtration rate is associated with stroke outcomes after intravenous rt-PA: the Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement (SAMURAI) Study. ; Cerebrovasc Dis , 31 (2) , 123-129 (2011); 10.1159/000321516
• 原著論文15: Ikoma Y, Watabe H, Iida H, et al.; Measurement of Density and Affinity for Dopamine D2 Receptors by a Single PET Scan with Multiple Injections of [11C]raclopride.; J Cereb Blood Flow Metab , 30 (3) , 663-673 (2010); 10.1038/jcbfm.2009.239
• 原著論文16: Iida H, Nakagawara J, Eberl S, et al.; Multicenter evaluation of a standardized protocol for rest and acetazolamide cerebral blood flow assessment using a quantitative SPECT reconstruction program and split-dose 123I-iodoamphetamine.; J Nucl Med , 51 (10) , 1624-1631 (2010); 10.2967/jnumed.110.078352
• 原著論文17: Koshino K, Watabe H, Iida H, et al.; Development of motion correction technique for cardiac 15O-water PET study using an optical motion tracking system. ; Ann Nucl Med , 24 (1) , 1-11 (2010); 10.1007/s12149-009-0323-8
• 原著論文18: Kudomi N, Maeda Y, Iida H, et al.; Imaging of the appearance time of cerebral blood using [15O]H2O PET for the computation of correct CBF.; EJNMMI Res , 3 (1) , 41- (2013); 10.1186/2191-219X-3-41
• 原著論文19: Kaku, Y., Iihara, K., Iida H, et al.; The Leptomeningeal Ivy Sign on Fluid-Attenuated Inversion Recovery Images in Moyamoya Disease: Positron Emission Tomography Study; Cerebrovasc Dis , 36 (1) , 19-25 (2013); 10.1159/000351143

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-27
• 更新日: 2017-06-19

収支報告書

• 文献番号: 201212002Z