急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いた神経保護療法：エビデンスの確立をめざした臨床試験

文献情報

• 文献番号: 201015022A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いた神経保護療法：エビデンスの確立をめざした臨床試験
• 課題番号: H20-臨床研究・一般-013
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 山崎 正志(千葉大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 大河　昭彦(千葉大学　大学院医学研究院)
• 村田　淳(千葉大学　医学部附属病院)
• 国府田　正雄(千葉市立青葉病院)
• 花岡　英紀(千葉大学　医学部附属病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 36,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を用いた神経保護療法について、本年度は有効性評価を主目的とするPhase IIb臨床試験（多施設前向き比較対照試験）を施行した。

研究方法

急性期脊髄損傷患者（受傷後48時間以内）および圧迫性脊髄症急性増悪患者（直近の１ヵ月間に日本整形外科学会頚髄症治療判定基準[JOA スコア]にて2点以上の悪化を認めた例）対象とした。除外基準に抵触しないことが必須で、十分な説明を受けた後に、本人の自由意思による文書同意が得られた患者を試験の対象とした。試験デザインは、全国規模の多施設前向き比較対照試験とした。観察および検査項目として、運動・感覚麻痺の推移を、 American Spinal Injury Association (ASIA) score、ASIA impairment scale (AIS)、JOA スコアで評価した。加えて、血液学的検討を行った。

結果と考察

急性期頚髄損傷患者および圧迫性脊髄症急性増悪患者（頚髄症例および胸髄症例）を試験に登録し、G-CSF群(G-CSF 10μg/kg/日を連続5日間点滴静注)および対照群（G-CSF投与なし）に振り分けた。対照群ではG-CSFを投与しない以外は、G-CSF群と同等の治療を行った。計149例が本試験に登録され、うち117例(G-CSF群50例、対照群67例）が評価の対象となった。内訳は、急性期頚髄損傷患者でG-CSF群19例、対照群26例、圧迫性脊髄症急性増悪患者（頚髄症例）でG-CSF群21例、対照群27例、圧迫性脊髄症急性増悪患者（胸髄症例）でG-CSF群10例、対照群14であった。統計解析の結果、急性期頚髄損傷例ではG-CSF群で運動麻痺の改善が有意に良好であった。圧迫性脊髄症急性増悪例ではG-CSF群で運動・感覚麻痺の改善が有意に良好であった。また、G-CSFが脊髄障害性疼痛に対して疼痛軽減効果を有することが示された。G-CSF投与期間中および投与後に重篤な有害事象の発生はなかった

結論

本臨床試験の結果から、G-CSF神経保護療法は急性期脊髄損傷患者および圧迫性脊髄症急性増悪患者における脊髄障害を軽減させる効果を有すると考えられ、G-CSFが急性脊髄損傷に対する新たな治療薬となり得る可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-07-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201015022B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いた神経保護療法：エビデンスの確立をめざした臨床試験
• 課題番号: H20-臨床研究・一般-013
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 山崎 正志(千葉大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 大河　昭彦(千葉大学　大学院医学研究院)
• 村田　淳(千葉大学　医学部附属病院)
• 国府田　正雄(千葉市立青葉病院)
• 花岡　英紀(千葉大学　医学部附属病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を用いた神経保護療法について、平成20～21年度に安全性確認を主目的とするPhase I/IIa臨床試験を、平成21～22年度に有効性評価を主目的とするPhase IIb臨床試験（全国規模の多施設前向き比較対照試験）を施行した。

研究方法

急性期脊髄損傷患者（受傷後48時間以内）および圧迫性脊髄症急性増悪患者（直近の1ヵ月間に日本整形外科学会頚髄症治療判定基準[JOA スコア]にて2点以上の悪化を認めた例）を対象とし、第1段階のG-CSF 5μg/kg/日の5日間連続投与、続いて、第2段階のG-CSF 10μg/kg/日の5日間連続投与を行った。結果として、G-CSF神経保護療法の安全性が確認され、G-CSFの至適投与量・投与期間は10μg/kg/日の5日間連続投与と結論された。この結果を踏まえ、急性期脊髄損傷患者および圧迫性脊髄症急性増悪患者をPhase IIb臨床試験に登録し、G-CSF群(G-CSF 10μg/kg/日を連続5日間点滴静注)および対照群（G-CSF投与なし）に振り分け、運動・感覚麻痺の推移を検討した

結果と考察

計149例が本試験に登録され、うち117例(G-CSF群50例、対照群67例）が評価の対象となった。内訳は、急性期頚髄損傷患者でG-CSF群19例、対照群26例、圧迫性脊髄症急性増悪患者（頚髄症例）でG-CSF群21例、対照群27例、圧迫性脊髄症急性増悪患者（胸髄症例）でG-CSF群10例、対照群14であった。統計解析の結果、急性期脊髄損傷例ではG-CSF群で運動麻痺の改善が有意に良好であった。圧迫性脊髄症急性増悪例ではG-CSF群で運動・感覚麻痺の改善が有意に良好であった。また、G-CSFが脊髄障害性疼痛に対して疼痛軽減効果を有することが示された。G-CSF投与期間中および投与後に重篤な有害事象の発生はなかった。

結論

本臨床試験の結果から、G-CSF神経保護療法は急性期脊髄損傷患者および圧迫性脊髄症急性増悪患者における脊髄障害を軽減させる効果を有すると考えられ、G-CSFが急性脊髄損傷に対する新たな治療薬となり得る可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-07-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201015022C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 急性脊髄損傷に対するG-CSFを用いた神経保護療法について、安全性確認を主目的とするPhase I/IIa臨床試験および有効性評価を主目的とするPhase IIb臨床試験（多施設前向き比較対照試験）を施行した。G-CSF群50例、対照群67例が評価の対象となった。急性期脊髄損傷例ではG-CSF群で運動麻痺の改善が有意に良好であった。圧迫性脊髄症急性増悪例ではG-CSF群で運動・感覚麻痺の改善が有意に良好であった。G-CSF投与期間中および投与後に重篤な有害事象の発生はなかった。
• 臨床的観点からの成果: 急性脊髄損傷に対するG-CSF神経保護療法のPhase I/IIa臨床試験の結果から、本療法の安全性が確認され、G-CSFの至適投与量・投与期間は10μg/kg/日の5日間連続投与と結論された。Phase IIb臨床試験（多施設前向き比較対照試験）の結果から、G-CSF神経保護療法は急性期脊髄損傷患者および圧迫性脊髄症急性増悪患者における脊髄障害を軽減させる効果を有すると考えられ、G-CSFが急性脊髄損傷に対する新たな治療薬となり得る可能性が示された。
• ガイドライン等の開発: 第24回日本整形外科学会基礎学術集会におけるパネルディスカッション「脊髄修復の促進技術」で「脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子の治療効果」と題して報告した（日整会誌83(8):S1015, 2009）。さらに、第25回日本整形外科学会基礎学術集会におけるパネルディスカッション「臨床への橋渡し研究の現状-2 脊髄」にて｢脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の治療効果｣と題して報告した（日整会誌84(8):S1026, 2010）。
• その他行政的観点からの成果: 本臨床研究の成果は、続くべき大規模臨床試験Phase IIIへの足がかりとなり得るものである。海外においても脊髄損傷に対する治験がいくつか始まっているが、その効果についての結論は出ていない。その意味から、本研究の成果は世界的にも注目を集めている。近年、脊髄損傷患者の生命予後は大幅に改善した。しかし、麻痺の回復に関しては不変であるため、長期的に麻痺を抱えたままで介護を要する者も多い。G-CSF神経保護療法の確立は、社会的負担の軽減にもつながり、国民の福祉に寄与するところ大である。
• その他のインパクト: 2008年5月2日朝日新聞朝刊の科学の欄に「脊髄損傷に新治療法，千葉大で臨床試験へ」と題する記事で本臨床試験が紹介された。第38回米国頚椎外科学会において本研究の成果の発表が学会賞を受賞した。第83回日本整形外科学会学術総会におけるシンポジウム「脊髄･神経再生の基礎と臨床の進歩」にて「急性脊髄損傷および圧迫性脊髄症急性増悪例に対するG-CSFを用いた神経保護療法：phase I・IIa臨床試験.」と題して報告した（日整会誌84(3):S52, 2010）。

発表件数

• 原著論文（和文）: 34件
• 原著論文（英文等）: 50件
• その他論文(和文): 20件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 101件
• 学会発表(国際学会等): 41件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kawabe J, Koda M, Yamazaki M, et al; Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) exerts neuroprotective effects via promoting angiogenesis after spinal cord injury in rats.; J Neurosurg Spine (in press) (2011)
• 原著論文2: Hayashi K, Hashimoto M, Yamazaki M, et al ; Transplantation of murine induced pluripotent stem (iPS) cell-derived astrocytes increases sensitivity to mechanical stimulus in a rat spinal cord injury model.; J Neurosurg Spine (in press) (2011)
• 原著論文3: Someya Y, Koda M, Yamazaki M, et al; Pathophysiology of the damaged spinal cord seen in the autopsy of a woman nine years after operation for severe cervical spondylotic myelopathy.; J Spinal Cord Med (in press) (2011)
• 原著論文4: Kamada T, Koda M, Yamazaki M, et al ; Transplantation of human bone marrow stromal cell-derived Schwann cells reduces cystic cavity and promotes functional recovery after contusion injury of adult rat spinal cord.; Neuropathology , 31 , 48-58 (2011)
• 原著論文5: Fujiyoshi T, Koda M, Yamazaki M, et al ; Interferon gamma decreases chondoroitin sulfate proteoglycan expression and enhances hindlimb function following spinal cord injury in mice.; J Neurotrauma , 27 , 2283-2294 (2010)
• 原著論文6: Nishio Y, Koda M, Yamazaki M, et al ; Deletion of macrophage migration inhibitory factor attenuates neuronal death and promotes functional recovery after compression-induced spinal cord injury in mice.; Acta Neuropathol , 117 , 321-328 (2009)
• 原著論文7: Miyashita T, Koda M, Yamazaki M, et al ; Wnt-Ryk signaling mediates axon growth inhibition and limits functional recovery after spinal cord injury.; J Neurotrauma , 26 , 955-964 (2009)
• 原著論文8: Furuya T, Hashimoto M, Yamazaki M, et al ; Treatment of rat spinal cord injury with a rho-kinase inhibitor and bone marrow stromal cell transplantation.; Brain Res , 1295 , 192-202 (2009)
• 原著論文9: Someya Y, Koda M, Yamazaki M, et al ; Transplantation of bone marrow stromal cell-derived Schwann cell reduces cystic cavity, promotes axonal regeneration/sparing and functional recovery after contusion injury of adult rat spinal cord.; J Neurosurg Spine , 9 , 600-610 (2008)
• 原著論文10: Koda M, Someya Y, Yamazaki M, et al ; Brain-derived neurotrophic factor suppresses anoikis-induced death of Schwann cells.; Neurosci Lett , 444 , 143-147 (2008)
• 原著論文11: 佐久間毅，山崎正志，国府田正雄，他 ; 脊柱靱帯骨化症に伴う脊髄障害性疼痛に対し顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)が著効した2例; 千葉医学 , 86 , 185-189 (2010)
• 原著論文12: 佐久間毅，山崎正志，国府田正雄，他 ; 圧迫性脊髄症急性増悪期例に対する顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を用いた神経保護療法：Phase I/IIa臨床試験; 千葉医学 , 86 , 233-239 (2010)
• 原著論文13: 高橋宏，山崎正志，大河昭彦，他; 急性脊髄損傷に対して顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor: G-CSF）投与による神経保護療法を施行した6症例; 千葉医学 , 86 , 175-183 (2010)
• 原著論文14: 佐久間毅，山崎正志，国府田正雄，他; 圧迫性脊髄症の急性増悪期に顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）投与による神経保護療法を施行した5症例; 千葉医学 , 86 , 11-18 (2010)
• 原著論文15: 高橋宏，山崎正志，国府田正雄，他; 急性脊髄損傷に対して顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)投与を施行した臨床試験例の検討; 日脊障医誌 , 23 , 34-35 (2010)
• 原著論文16: 佐久間毅，山崎正志，国府田正雄，他; 圧迫性脊髄症急性増悪例に対する顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)投与による神経保護法; 日脊障医誌 , 23 , 36-37 (2010)
• 原著論文17: 川辺純子，国府田正雄，山崎正志，他; ラット脊髄圧挫損傷モデルにおける顆粒球コロニー刺激因子の血管系に対する作用; 日脊障医誌 , 21 , 112-113 (2008)
• 原著論文18: 林浩一，橋本将行，山崎正志，他; ラット脊髄損傷に対する人工多能性幹(iPS)細胞由来astrocyte移植効果の検討; 日脊障医誌 , 23 , 46-47 (2010)
• 原著論文19: 川辺純子，国府田正雄，山崎正志，他; ラット脊髄圧挫損傷慢性期における細胞外マトリックス分解促進によるグリア療痕抑制効果; 日脊障医誌 , 22 , 130-131 (2009)
• 原著論文20: 古矢丈雄，橋本将行，山崎正志，他; ラット脊髄圧挫損傷モデルにおけるbFGF徐放ゼラチンハイドロゲル移植の検討; 日脊障医誌 , 22 , 132-133 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-20
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201015022Z