呼吸不全に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731024A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 呼吸不全に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-024
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 久保 惠嗣(信州大学医学部内科学第一講座)

研究分担者(所属機関)

• 西村　正治(北海道大学大学院医学研究科呼吸器内科学分野)
• 栗山　喬之(千葉大学大学院医学研究院加齢呼吸器病態制御学)
• 赤柴　恒人(日本大学医学部内科学系睡眠学分野)
• 三嶋　理晃(京都大学大学院医学研究科呼吸器内科学)
• 瀬山　邦明(順天堂大学医学部呼吸器内科)
• 永井　厚志(東京女子医科大学第一内科学講座)
• 友池　仁暢(国立循環器病センター)
• 坂谷　光則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター)
• 木村　弘(奈良県立医科大学内科学第二講座)
• 石坂　彰敏(慶應義塾大学医学部呼吸器内科)
• 長瀬　隆英(東京大学医学部附属病院呼吸器内科)
• 佐久間　聖仁(女川町立病院)
• 大井　元晴(互恵会　大阪回生病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 34,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

呼吸不全関連７疾患（若年性肺気腫を含むCOPD・ﾋｽﾁｵｻｲﾄｰｼｽＸ・肺ﾘﾝﾊﾟ脈管筋腫症（LAM）・肥満低換気症候群（OHS）・原発性肺胞低換気症候群（PAHS）・原発性肺高血圧症（PPH）・慢性血栓塞栓性高血圧症（CTEPH））を対象として、病因・病態の探求、新たな治療法の模索・開発を目指す。

研究方法

臨床疫学的・病理学的・分子生物学的および遺伝子学的解析を駆使し発症機序・病態を解明すると共に、治療法の確立を目指して多方面からｱﾌﾟﾛｰﾁした。

結果と考察

呼吸不全関連７疾患の疫学的調査により現状と問題点が明らかとなり、診断基準や調査対象基準の見直しが必要と思われた。COPDに関して、薄層CTを用いた画像疫学調査による早期発見、予後規定因子の検索、増悪に関連する因子の解析とｶﾙﾎﾞｼｽﾃｲﾝおよびﾁｵﾄﾛﾋﾟｳﾑのｳｲﾙｽ感染抑制による増悪予防効果、発生機序としてTL-R4遺伝子多型、肺胞・気道における細胞老化の関与およびﾌﾟﾛﾃｵｰﾑ解析、病態解析として、気道粘液産生機序の検討、気腫病変と体重減少との関係とｸﾞﾚﾘﾝおよびﾚﾌﾟﾁﾝの代償機能について、肺気腫と骨粗鬆症との関係、長期NPPV症例の長期予後調査について検討した。LAMに関して、診断基準の作成および治療と管理の手引きの作成をおこない、病態について、EMMPRIN、MMP-7、caveolin-1の嚢胞形成とLAM細胞増殖への関与、ﾏｽﾄ細胞の役割、胸部HRCT像による肺野および気道病変の解析、GnRH療法の呼吸機能およぶ血清VEGF-D値に対する影響、患者支援に関する研究について検討した。睡眠時無呼吸症候群(SAS)に関して、OHSおよびPAHSの疫学調査、OHSおよびOSASとﾒﾀﾎﾞﾘｯｸ症候群（MS）との関係、閉塞性SASの病態と動脈硬化との関係、CPAP療法のｺﾝﾌﾟﾗｲｱﾝｽと治療効果、圧力ｾﾝｻｼｰﾄを用いた呼吸ﾓﾆﾀの有用性について検討した。PPH、CTEPHに関して、臨床個人調査票による疫学的検討から、本邦肺動脈性肺高血圧症治療ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ作成の必要性、PPHの肺動脈造影所見、CTEPHにおける器質化血栓と肺血管ﾘﾓﾃﾞﾘﾝｸﾞについて検討した。

結論

呼吸不全関連7疾患の病態、発症機序、合併症・予後との関連など一端が明らかとなり、新たな治療法の可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731024B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 呼吸不全に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-024
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 久保 惠嗣(信州大学医学部内科学第一講座)

研究分担者(所属機関)

• 西村　正治(北海道大学大学院医学研究科呼吸器内科学分野)
• 佐久間　聖仁(女川町立病院)
• 栗山　喬之(千葉大学大学院医学研究院加齢呼吸器病態制御学)
• 赤柴　恒人(日本大学医学部内科学系睡眠学分野)
• 三嶋　理晃(京都大学大学院医学研究科呼吸器内科学)
• 瀬山　邦明(順天堂大学医学部呼吸器内科)
• 石坂　彰敏(慶應義塾大学医学部呼吸器内科)
• 長瀬　隆英(東京大学医学部附属病院呼吸器内科)
• 永井　厚志(東京女子医科大学第一内科学講座)
• 友池　仁暢(国立循環器病センター)
• 坂谷　光則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター)
• 木村　弘(奈良県立医科大学内科学第二講座)
• 大井　元晴(互恵会　大阪回生病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

呼吸不全関連７疾患（若年性肺気腫を含むCOPD・ﾋｽﾁｵｻｲﾄｰｼｽＸ・肺ﾘﾝﾊﾟ脈管筋腫症（LAM）・肥満低換気症候群（OHS）・原発性肺胞低換気症候群（PAHS）・原発性肺高血圧症（PPH）・慢性血栓塞栓性高血圧症（CTEPH））を対象として、病因・病態の探求、新たな治療法の模索・開発を目指す。

研究方法

臨床疫学的・病理学的・分子生物学的および遺伝子学的解析を駆使し発症機序・病態を解明すると共に、治療法の確立を目指して多方面からｱﾌﾟﾛｰﾁした。

結果と考察

若年発症COPD疫学的調査にて現在約2190名の患者が存在し、50歳時点での重症患者は約100名と増加の一途を辿っている。若年発症COPDを含むCOPDの病態および病型の解析、予後、発生機序、Ｔﾘﾝﾊﾟ球の役割、粘液産生機序、急性増悪の機序、全身への影響の解析がすすみ、形態学的・機能的phenotypeに応じた長期管理や治療戦略が必要である。急性増悪の予防を含め既存の薬剤および新たな薬剤の臨床応用および治療法が開発され、臨床現場での実証が必要と考えられた。ﾋｽﾁｵｻｲﾄｰｼｽＸの全国調査をおこない、294名が存在すると考えられた。喫煙関連疾患として病態解明を進めていく。LAMに関して、基礎および臨床研究を進めると共に、2003年の調査に続き、2006年?2007年にかけて2回目の全国調査と以前の症例の追跡調査をおこない、新規登録患者が増加した。これらの調査を踏まえて、診断基準、治療と管理の手引きを作成した。OHSおよびPAHSの疫学調査を継続すると共に、OHSとﾒﾀﾎﾞﾘｯｸ症候群（MS）との関係、閉塞性SASの病態と動脈硬化との関係、CPAP療法のｺﾝﾌﾟﾗｲｱﾝｽと治療効果などについて検討した。肺動脈性肺高血圧症本邦症例の8.2％で遺伝子異常の検討が終了し、遺伝子型と臨床表現型の対比が今後の課題である。本邦肺動脈性肺高血圧症ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ改訂し、今後併用療法を含めた治療ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ作成をおこなう。CTEPHの発症機序に関して、HLAおよびACE遺伝子多型との関係、VEGFのCTEPH成立機序への関与、器質化血栓と肺血管ﾘﾓﾃﾞﾘﾝｸﾞについて検討した。

結論

呼吸不全関連7疾患の病態、発症機序、合併症・予後との関連など一端が明らかとなり、新たな治療法の可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731024C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 慢性閉塞性肺疾患の発症機序として、肺胞細胞および気道上皮の細胞老化が気道炎症を惹起し病態を形成することを提唱し、世界的にも注目されている。LAM細胞の培養系においてLAM細胞クラスターを同定し、その病態生理上の重要性を明らかにした点は世界でも最先端の到達度と言える。肺動脈性肺高血圧症の遺伝子異常の成果は、2006年、2007年の米国胸部疾患学会国際学会に続き、第4回肺高血圧症世界会議でも発表した。
• 臨床的観点からの成果: 若年発症COPD、ランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシス（ヒスチオサイトーシスＸ）、肺リンパ脈管筋腫症（LAM）、原発性肺胞低換気症候群の全国アンケート調査、LAM患者の追跡調査、肥満肺胞低換気症候群の疫学的調査、臨床個人調査票を使用した原発性肺高血圧症、慢性肺血栓塞栓症の疫学的調査によって呼吸不全関連７疾患の現状と問題点が明らかとなった。また、若年発症COPDおよび肥満肺胞低換気症候群に関しては、患者数の増加に伴い対象疾患の選択基準を変更する必要性が出てきた。
• ガイドライン等の開発: 肺リンパ脈管筋腫症に関しては診断基準および治療と管理の手引きを作成した。また、原発性肺高血圧症、慢性肺血栓塞栓症に関しては、本邦肺動脈性肺高血圧症ガイドラインを改訂し、治療ガイドラインを作成中である。2007年10月に開催した、難治性若年発症COPD症例検討会において、若年発症COPDの定義を再検討することが提案され、新たな診断基準を作成中である。
• その他行政的観点からの成果: 呼吸不全関連７疾患および在宅酸素療法、在宅人工呼吸療法に関する全国調査を定期的におこない、我が国の現状と問題点を明らかにし、医療行政にフィードバックしている。また、呼吸障害による身体障害者3級の認定基準に関して、運動能力の指標を加えることの意義を明らかにでき、今後不公平感のない基準づくりに貢献できると考えている。
• その他のインパクト: 肺リンパ脈管筋腫症（LAM）に関しては、治療と管理の手引きを作成し、患者およびその家族に利用していただいている。また、患者の参加型研究会として、毎年LAM勉強会を実施してきたが、患者会の恒例行事としても定着し、患者と医療スタッフ、行政の情報が得られる貴重な会議として定着しつつある。

発表件数

• 原著論文（和文）: 63件
• 原著論文（英文等）: 123件
• その他論文(和文): 167件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 221件
• 学会発表(国際学会等): 98件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 呼吸不全関連疾患全国疫学調査
• その他成果(普及・啓発活動): 4件 ; LAM勉強会 年一回 COPD症例検討会

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Hayashida M，Seyama K，Inoue Y，Kubo K et al.; The epidemiology of lymphangioleiomyomatosis in Japan: a nationwide cross-sectional study of presenting features and prognostic factors; Respirology , 12 , 523-530 (2007)
• 原著論文2: Makita H,Nasuhara Y, NagaiK,Nishimura Met al.; Characterization of phenotypes based on severity of emphysema in chronic obstructive pulmonary disease; Thorax , 62 , 932-937 (2007)
• 原著論文3: Kono M,TatsumiK,Saibara T,Nishimura M et al.; Obstructive sleep apnea syndrome is associated with some components of metabolic syndrome ; Chest , 131 , 1387-1392 (2007)
• 原著論文4: Kawata N, Tatsumi K,Kuriyama T et al.; Daytime hypercapnia in obstructive sleep apnea syndrome; Chest , 132 , 1-8 (2007)
• 原著論文5: Sato A, Hirai T, Mishima M et al.; Morphological mechanism of the development of pulmonary emphysema in klotho mice; Proc Natl Acad Sci U S A , 104 (7) , 2361-2365 (2007)
• 原著論文6: Nagai K, Betsuyaku T,Nishimura M et al.; Long term smoking with age builds up excessive oxidative stress in bronchoalveolar lavage fluid.; Thorax , 61 , 496-502 (2006)
• 原著論文7: Tanabe N, Amano S, Tatsumi K,Kuriyama 他; Angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms and prognosis in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. ; Circ J , 70 , 1174-1179 (2006)
• 原著論文8: Sato T, Seyama K et al.; Senescence marker protein-30 protects mice lungs from oxidative stress, aging, and smoking.; AmJ Respir Crit Care Med , 174 (5) , 530-537 (2006)
• 原著論文9: Tsuji T, Aoshiba K, Nagai A; Alveolar cell senescence in patients with pulmonary emphysema.; Am J Respir Crit Care Med , 174 , 886-893 (2006)
• 原著論文10: Yamauchi M, Tamaki S,Kimura H et al.; Evidence for activation of nuclear factor kappaB in obstructive sleep apnea.; Sleep Breath , 10 , 189-193 (2006)
• 原著論文11: Chin K, Nakamura T,Mishima M et al.; Falls in blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea after long-term nasal continuous positive airway pressure treatment.; Journal of Hypertension , 24 , 2091-2099 (2006)
• 原著論文12: Yasuda H, Yamaya M et al.; Carbocisteine inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells.; Eur Respir J , 28 , 51-58 (2006)
• 原著論文13: Nakayama K, Kikuchi A,Yamaya M et al.; Heme oxygenase-1 gene promoter polymorphism and the decline in lung function in Japanese men.; Thorax , 61 , 921- (2006)
• 原著論文14: 在宅呼吸ケア白書作成委員会; 在宅呼吸ケア白書; 在宅呼吸ケア白書 (2005)
• 原著論文15: Tanabe N, Kimura A,Kuriyama T et al.; Association of clinical features with HLA in chronic pulmonary thromboembolism; Eur Respir J , 25 , 131-138 (2005)
• 原著論文16: Nakano Y, Saita S et al.; Three-dimensional analysis method for quantifying emphysema using multislice computed tomography; Proc Am Thorac Soc , 2 , 257- (2005)
• 原著論文17: Kumasaka T, Seyama K et al.; Lymphangiogenesis-Mediated Shedding of LAM Cell Clusters as a Mechanism for Dissemination in Lymphangioleiomyomatosis; Am J Surg Pathol , 29 , 1356-1366 (2005)
• 原著論文18: Saji K, Sakuma M et al.; Efficacy of Acute Inhalation of Nitric Oxide in Patients with Primary Pulmonary Hypertension using Chronic Use of Continuous Epoprostenol Infusion; Circ J , 69 , 335-338 (2005)
• 原著論文19: Sasayama S, Kunieda T, Tomoike H et al.; Effects of the endothelin receptor antagonist bosentan on hemodynamics, symptoms and functional capacity in Japanese patients with severe pulmonary hypertension; Circ J , 69 (2) , 131-137 (2005)
• 原著論文20: Sakuma M, Nakamura M et al.; Clinical characteristics, diagnosis and management of patients with pulmonary thromboembolism who are not diagnosed in the acute phase and not classified as chronic thromboembolic pulmonary hypertension; Circ J , 69 , 1009-1015 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -