プリオン病の画期的治療法に関する臨床研究と基礎研究

文献情報

• 文献番号: 200632021A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プリオン病の画期的治療法に関する臨床研究と基礎研究
• 課題番号: H16-こころ-一般-024
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 堂浦 克美(東北大学大学院 医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 山田　達夫(福岡大学　医学部)
• 福島　武雄(福岡大学　医学部)
• 片岡　泰文(福岡大学　薬学部)
• 志賀　裕正(東北大学病院)
• 坂口　末廣(徳島大学　分子酵素学研究センター)
• 西田　教行(長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 22,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本邦では多数の後天性プリオン病が発生しており、実効性のある予防治療法が至急に求められている。本研究は、主任研究者が開発したペントサンポリサルフェート（PPS）脳室内持続投与療法をプリオン病患者に実施して効果と安全性について検証を行うことと、同療法に代わる末梢投与可能な治療薬の開発と次世代型の画期的治療法の糸口を見つけることが目的である。

研究方法

臨床研究：　倫理面に十分配慮してプリオン病患者にPPS療法を実施し、経過を観察して効果と安全性を調べた。海外実施例についても効果と安全性を調査した。病勢診断･治療評価の手段として脳内プリオンアミロイド画像検査を患者で実施し、有用性と安全性を検討した。
基礎研究：　治療候補化合物について疾患モデル動物において治療予防効果を検討した。RNA干渉による遺伝子スクリーニングを実施し、治療開発の新ターゲットを探索した。プリオン蛋白の構造的揺らぎ部位を標的とした化合物のインシリコ・スクリーニングを実施した。

結果と考察

新たな３例を加えた合計９例の患者でPPS療法の効果と安全性を検討した結果、亜急性進行例では無効であること、長期投与例で硬膜下水腫を高率に合併することを明らかにした。また、海外の16例を解析して若年発症例で生命予後改善効果があることを明らかにした。新たな病勢診断･治療評価手段として脳内プリオンアミロイド画像検査を２例の患者で実施し、有用性を明らかにした。
基礎研究においては、経口投与で効果のある化合物について治療効果をより一層高める手掛りを得た。皮下投与で治療予防効果のある化合物については、末梢感染に対して優れた効果があることを明らかにした。プリオン構造緩解薬物についても、発症遅延効果があることを明らかにした。構造ダイナミクスに基づく論理的創薬の手法により、治療効果のあるリード化合物を発見した。さらに、新たな治療薬の標的として受容体関連蛋白を同定した。プリオン蛋白構造変換に関わるシャペロン分子を同定し、硫酸多糖体のプリオン蛋白上の作用部位としてN末端ドメインを同定した。また、薬物脳移行性を簡便に評価できる検定キットを開発した。

結論

実効性のある治療予防法が求められていることを背景に、PPS療法をプリオン病患者に実施し、その有効性と限界および副作用を明らかにした。また、末梢投与できる次世代型治療薬の開発と基礎研究の視点から画期的治療に結びつく方策の開発研究を行い、複数の実用化が可能な成果を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200632021B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: プリオン病の画期的治療法に関する臨床研究と基礎研究
• 課題番号: H16-こころ-一般-024
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 堂浦 克美(東北大学大学院 医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 山田　達夫(福岡大学　医学部)
• 福島　武雄(福岡大学　医学部)
• 片岡　泰文(福岡大学　薬学部)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院　医歯学総合研究科)
• 山田　正仁(金沢大学大学院　医学系研究科)
• 児玉　南海雄(福島県立医科大学　医学部)
• 村本　環(東北大学大学院　医学系研究科)
• 西田　教行(長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科)
• 志賀　裕正(東北大学病院)
• 坂口　末廣(徳島大学　分子酵素学研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本邦では多数の後天性プリオン病が発生しており、実効性のある予防治療法が至急に求められている。本研究は、主任研究者が開発したペントサンポリサルフェート（PPS）脳室内持続投与療法をプリオン病患者に実施して効果と安全性について検証を行うことと、同療法に代わる末梢投与可能な治療薬の開発と次世代型の画期的治療法の糸口を見つけることが目的である。

研究方法

臨床研究：　倫理面に十分配慮してプリオン病患者にPPS療法を実施し、経過を観察して効果と安全性を調べた。海外実施例についても効果と安全性を調査した。病勢診断･治療評価の手段として脳内プリオンアミロイド画像検査を患者で実施し、有用性と安全性を検討した。
基礎研究：　インシリコや感染細胞を用いたスクリーニング行い、有効なものを疾患モデル動物へ末梢投与し治療効果のある化合物を探索した。RNA干渉による遺伝子スクリーニングを実施し、治療開発の新ターゲットを探索した。ワクチン療法の可能性や神経再生療法の可能性を検討した。治療薬スクリーニングに必要な早発マウスの開発を行った。

結果と考察

臨床研究において、９例の本邦患者と１６例の海外症例についてPPS療法の効果と安全性を検討した結果、若年発症例で生命予後改善効果があること、亜急性進行例では無効であること、長期投与例で硬膜下水腫を高率に合併することを明らかにした。新たな病勢診断･治療評価手段として脳内プリオンアミロイド画像検査を２例の患者で実施し、有用性を明らかにした。
基礎研究においては、治療効果や発症予防効果のある末梢投与可能な治療候補化合物を４種類発見した。その中の２種類は近い将来の臨床応用が期待できるものであった。新たな治療薬の標的として受容体関連蛋白を同定し、受容体アンタゴニストが治療候補となることを明らかにした。プリオン感染干渉現象を細胞レベルで再現し、新たな治療手段の可能性を示した。神経分化能を有する骨髄間質細胞のプリオン易感染性を明らかにした。疾患早発候補として、プリオン蛋白とインフルエンザウイルスHA蛋白との融合蛋白を発現するマウスを作出した。

結論

実効性のある治療予防法が求められていることを背景に、PPS療法をプリオン病患者に実施し、その有効性と限界および副作用を明らかにした。また、末梢投与できる次世代型治療薬の開発と基礎研究の視点から画期的治療に結びつく方策の開発研究を行い、複数の実用化が可能な成果を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-05-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200632021C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: プリオン複製とその阻害の分子機序解明は当該分野でもっともホットな研究領域であり、本研究で得られた以下の成果はこの分子メカニズム解明に緊密に関連するものである。①機序解明のツールとして作用の異なる４種の新たな化合物を発見、②プリオン複製に関連する宿主因子を複数発見、③プリオン蛋白の構造ダイナミクスに基づく論理的創薬が可能であることを証明、④プリオン干渉現象には免疫系や異常型プリオン蛋白の相互作用が関与していないことを発見、⑤プリオンのターゲットとして骨髄間質細胞を新たに同定。
• 臨床的観点からの成果: PPS脳室内投与療法を始め次世代型治療薬開発の成果は、プリオン病患者の生命予後の改善やQOLの改善に貢献するものである。特に、PPS脳室内投与療法は、これまで有効な治療法が無い中で唯一の生命予後改善治療効果のある治療法であり、若年発症例や緩徐進行例で期待される。一方、末梢投与で治療予防効果が見られた化合物のうちの2種については、近い将来臨床での使用が可能なものであり、研究成果を患者さんに還元できる成果である。
• ガイドライン等の開発: 本研究では、ガイドライン等の開発は行わなかった。
• その他行政的観点からの成果: 治療研究に関連して早急に開発を求められているのは、早期診断や病勢診断技術の開発である。本研究で臨床試験を開始したプリオンアミロイド画像法は、早期診断法や病勢診断法として期待できるものである。行政的観点からも、本検査法が早期診断や病勢診断技術として確立されれば、早期治療による患者生命予後やQOLの改善を期待でき、また医原性感染などの医療事故を防ぐことに役立つことになり、厚生行政に貢献する。
• その他のインパクト: 市民講座を2004年10月31日に患者家族会と共催した。これは、基礎研究者、臨床医、患者家族支援者、社会学者、行政官が一堂に会した我国初めての情報･意見交換会であり、108名の参加者があった。一方、本研究の成果については海外でも大きな関心が払われており、主任研究者らは2006年10月にトリノで開催されたプリオン国際会議NeuroPrion2006、2006年11月にパリで開催されたプリオン治療国際会議TheraPrion2006に招待演者として招聘され、本研究の成果を報告した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 46件
• その他論文(和文): 20件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 35件
• 学会発表(国際学会等): 25件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計10件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 市民講座

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Furukawa H, Doh-ura K, Sasaki K, et al.; Accumulation of prion protein in muscle fibers of experimental chloroquine myopathy: in vivo model for deposition of prion protein in non-neuronal tissues.; Lab. Invest. , 84 , 828-835 (2004)
• 原著論文2: Doh-ura K, Ishikawa K, Murakami-Kubo I, et al.; Treatment of transmissible spongiform encephalopathy by intraventricular drug infusion in animal models.; J. Virol. , 78 , 4999-5006 (2004)
• 原著論文3: Ishikawa K, Doh-ura K, Kudo Y, et al.; Amyloid imaging probes are useful for evaluation and treatment of transmissible spongiform encephalopathies.; J. Gen. Virol. , 85 , 1785-1790 (2004)
• 原著論文4: Furukawa H, Doh-ura K, Okuwaki R, et al.; A pitfall in diagnosis of human prion diseases using detection of protease-resistant prion protein in urine. Contamination with bacterial outer membrane proteins.; J. Biol. Chem. , 279 , 23661-23667 (2004)
• 原著論文5: Murakami-Kubo I, Doh-ura K, Ishikawa K, et al.; Quinoline derivatives are therapeutic candidates for transmissible spongiform encephalopathies.; J. Virol. , 78 , 1281-1288 (2004)
• 原著論文6: Nakajima M, Yamada T, Kusuhara T, et al.; Results of quinacrine administration to patients with Creutzfeldt-Jakob disease.; Dement. Geriatr. Cogn. Disord. , 17 , 158-163 (2004)
• 原著論文7: Sasaki K, Doh-Ura K, Wakisaka Y, et al.; Fatal familial insomnia with an unusual prion protein deposition pattern: an autopsy report with an experimental transmission study.; Neuropathol. Appl. Neurobiol. , 31 (1) , 80-87 (2005)
• 原著論文8: Nishida N, Katamine S, Manuelidis L; Reciprocal interference between specific CJD and scrapie agents in neural cell cultures.; Science , 310 , 493-496 (2005)
• 原著論文9: Arima K, Nishida N, Sakaguchi S, et al.; Biological and biochemical characteristics of prion strains conserved in persistently infected cell cultures.; J. Virol. , 79 , 7104-7112 (2005)
• 原著論文10: Yamanaka H, Ishibashi D, Yamaguchi N, et al.; Enhanced mucosal immunogenicity of prion protein following fusion with B subunit of Escherichia coli heat-labile enterotoxin.; Vaccine , 24 , 2815-2823 (2006)
• 原著論文11: Ishikawa K, Kudo Y, Nishida N, et al.; Styrylbenzoazole derivatives for imaging of prion plaques and treatment of transmissible spongiform encephalopathies.; J. Neurochem. , 99 , 198-205 (2006)
• 原著論文12: Sasaki K, Doh-ura k, Ironside J, et al.; Clusterin expression in follicular dendritic cells associated with prion protein accumulation.; J. Pathol. , 209 (4) , 484-491 (2006)
• 原著論文13: Kawatake S, Nishimura Y, Sakaguchi S, et al.; Surface plasmon resonance analysis for the screening of anti-prion compounds.; Biol. Pharm. Bull. , 29 (5) , 927-932 (2006)
• 原著論文14: Atarashi R, Sim VL, Nishida N, et al.; Prion strain-dependent differences in conversion of mutant prion proteins in cell culture.; J. Virol. , 80 (16) , 7854-7862 (2006)
• 原著論文15: Sakaguchi S; Roles of prion protein and prion protein-like protein in neurodegeneration: Implication in the pathogenesis of prion diseases.; PRIONS: New Research (ed. by Doupher BV), Nova Science Publishers, Inc. , 53-71 (2006)
• 原著論文16: Yoshikawa D, Kopacek J, Yamaguchi N, et al.; Newly established in vitro system with fluorescent proteins shows that abnormal expression of downstream prion protein-like protein in mice is probably due to functional disconnection between splicing and 3’ formation of prion protein pre-mRNA.; Gene , 386 , 139-146 (2007)
• 原著論文17: Ishibashi D, Yamanaka H, Yamaguchi N, et al.; Immunization with recombinant bovine but not mouse prion protein delays the onset of disease in mice inoculated with a mouse-adapted prion.; Vaccine , 25 , 985-992 (2007)
• 原著論文18: Sakaguchi S, Arakawa T; Recent developments in mucosal vaccines against prion diseases.; Expert Review of Vaccines (2007)
• 原著論文19: Doh-ura K, Tamura K, Karube Y, et al.; Chelating compound, chrysoidine, is more effective in both anti-prion activity and brain endothelial permeability than quinacrine.; Cell. Mol. Neurobiol. (2007)
• 原著論文20: Shiga Y, Satoh K, Kitamoto T, et al.; Two different clinical phenotypes of Creutzfeldt-Jakob disease with a M232R substitution.; J. Neurol. (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-29
• 更新日: -