食品を介したダイオキシン類等の人体への影響の把握とその治療法の開発等に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201723029A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 食品を介したダイオキシン類等の人体への影響の把握とその治療法の開発等に関する研究
• 課題番号: H27-食品-指定-017
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 古江 増隆(九州大学 大学院医学研究院皮膚科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 赤羽　学(奈良県立医科大学　公衆衛生学講座)
• 内　博史(九州大学　大学院医学研究院皮膚科学分野)
• 香月　進(福岡県保健環境研究所)
• 二宮　利治(九州大学　大学院医学研究院衛生・公衆衛生学分野)
• 申　敏哲（シン　ミンチョル）(熊本保健科学大学　保健科学部リハビリテーション学科)
• 園田　康平(九州大学　大学院医学研究院眼科学分野)
• 福士　純一(九州大学医学研究院人工関節・生体材料学講座)
• 江崎　幹宏(九州大学病院　病態機能内科)
• 古賀　信幸(中村学園大学　栄養科学部)
• 月森　清巳(福岡市立こども病院)
• 辻　博(西日本短期大学　社会福祉学科)
• 中西　洋一(九州大学　大学院医学研究院呼吸器内科学分野)
• 山下　謙一郎(九州大学病院　神経内科)
• 石井　祐次(九州大学　大学院薬学研究院分子衛生薬学分野)
• 竹中　基(長崎大学医歯薬学総合研究科皮膚病態学分野)
• 上松　聖典(長崎大学病院　眼科)
• 川崎　五郎(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科口腔腫瘍治療学分野)
• 戸高　尊(公益財団法人北九州生活科学センター)
• 三苫　千景(九州大学病院油症ダイオキシン研究診療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 食品の安全確保推進研究
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究費: 183,959,000円
• 研究者交替、所属機関変更: 所属機関及び役職の変更 福士純一 所属機関：九州大学病院整形外科→九州大学医学研究院人工関節・生体材料学講座 役職：講師→准教授

研究報告書（概要版）

研究目的

ダイオキシン類が生体に及ぼす慢性影響を把握し、油症患者に残存する症状の緩和方法を開発する。

研究方法

油症検診の結果をもとにダイオキシン類の毒性、生体内動態を検証した（臨床的追跡研究）。継世代への影響の探求を継続し、死因調査に着手した（疫学的研究）。基礎的研究では、動物モデルを用いてダイオキシン類の毒性、代謝や排泄、母児間の影響を検証し、培養ヒト細胞を用いてダイオキシン類受容体 (AhR)の活性を抑制しうる薬剤の探索を行った。

結果と考察

＜臨床的追跡研究＞多くの患者において油症特有の症状は軽快しているものの、加齢に伴う影響が加わっていた。血液中ダイオキシン類濃度はこの10年で緩徐ながら減少していた。ダイオキシン類曝露は患者の免疫機能に影響を及ぼす可能性が示唆された。血液中ダイオキシン類濃度測定に使用している高分解能ガスクロマトグラフ質量分析計の代替システムにおいても同様の精度、再現性が確認された。油症の主たる症状の一つである神経症状を客観的に評価する解析方法を確立した。臨床試験においては、桂枝茯苓丸投与により患者血清一酸化窒素の産生増加がみられ、桂枝茯苓丸による血管拡張、循環改善が患者の症状改善に寄与している可能性が示唆された。
＜疫学的研究＞平成27年度に実施した地域住民対象の環境調査の結果をもとに、ダイオキシン類濃度と疾病および疾病マーカーとの間の相関について解析を進めた。また、ダイオキシン類異性体濃度と症状の変化との間の相関について解析したところ、弱いながら数項目において相関がみられた。継世代への影響においては、胎児期に母体を介してダイオキシン類に曝露すると、油症2世の卵巣の予備能に影響が及ぶことが明らかになった。
＜基礎的研究＞SP-Dはベンゾピレン投与に対して肺保護作用を有することが分かった。また、ベンゾピレン曝露による感覚鈍麻の発生機序の一端が明らかになった。紫蘇の成分、ぺリルアルデヒドにもダイオキシン類の毒性に拮抗し、抗酸化作用があることを見出した。2,4,6-三塩素置換ベンゼンを有するPCB異性体、PCB188は生体内で代謝されやすいことが明らかになった。妊娠期の2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin(TCDD)曝露により出生児に性未熟が生じるが、出生後の児の脳で双極性 GnRH ニューロンが選択的に減少しているのが確認された。また、強い毒性を有するTCDDに拮抗する化合物の候補、TCDDの塩素原子を全てフッ素原子に置換した 2,3,7,8-tetrafluorodibenzo-p-dioxinを1日1回投与しても胎児の下垂体ホルモン低下は抑制できず、今後の検証が必要である。
このように、ダイオキシン類の慢性影響、生体内動態、毒性機構、次世代への影響について明らかになりつつある。将来的に、油症の症状を緩和する新しい治療薬の発見・開発につなげたい。

結論

油症発生から50年が経過した現在も、患者及び継世代への影響がみられた。今後もダイオキシン類が生体に及ぼす慢性の影響を把握し、油症患者に残存する症状を緩和する方法を開発すべく探求を継続する。なお、研究を通じて明らかになった様々な知見についてはホームページ、油症新聞等で広く公表した。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-04-26
• 更新日: 2018-09-13

文献情報

• 文献番号: 201723029B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 食品を介したダイオキシン類等の人体への影響の把握とその治療法の開発等に関する研究
• 課題番号: H27-食品-指定-017
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 古江 増隆(九州大学 大学院医学研究院皮膚科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 赤羽　学(奈良県立医科大学　公衆衛生学講座)
• 内　博史(九州大学　大学院医学研究院皮膚科学分野)
• 香月　進(福岡県保健環境研究所)
• 二宮　利治(九州大学　大学院医学研究院衛生・公衆衛生学分野)
• 申　敏哲（シン　ミンチョル）(熊本保健科学大学　保健科学部リハビリテーション学科)
• 園田　康平(九州大学　大学院医学研究院眼科学分野)
• 福士　純一(九州大学医学研究院人工関節・生体材料学講座)
• 江崎　幹宏(九州大学病院　病態機能内科)
• 古賀　信幸(中村学園大学　栄養科学部)
• 月森　清巳(福岡市立こども病院)
• 辻　博(西日本短期大学　社会福祉学科)
• 中西　洋一(九州大学　大学院医学研究院呼吸器内科学分野)
• 山下　謙一郎(九州大学病院　神経内科)
• 石井　祐次(九州大学　大学院薬学研究院分子衛生薬学分野)
• 竹中　基(長崎大学医歯薬学総合研究科皮膚病態学分野)
• 上松　聖典(長崎大学病院　眼科)
• 川崎　五郎(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科口腔腫瘍治療学分野)
• 戸高　尊(公益財団法人北九州生活科学センター)
• 三苫　千景(九州大学病院油症ダイオキシン研究診療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 食品の安全確保推進研究
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 研究者交代 宇谷厚志（平成28年11月11日)→竹中基(平成28年11月12日） 村井弘之(平成28年12月31日)→山下謙一郎(平成29年1月1日） 研究者の所属及び役職変更 福士純一（九州大学病院整形外科、講師→九州大学医学研究院人工関節・生体材料学講座、准教授）

研究報告書（概要版）

研究目的

ダイオキシン類が生体に及ぼす慢性の影響を把握し、油症患者に残存する症状を緩和する方法を開発する。

研究方法

油症検診の結果をもとにダイオキシン類の毒性、生体内動態を検証した（臨床的追跡研究）。継世代への影響をさらに探求し、死因調査に着手した（疫学的研究）。基礎的研究では、動物モデルを用いてダイオキシン類の毒性、代謝や排泄、母児間の影響を検証し、培養ヒト細胞を用いてダイオキシン類受容体 (AhR)の活性を抑制しうる薬剤の探索を行った。

結果と考察

＜臨床的追跡研究＞多くの患者において油症特有の症状は軽快しているものの、自覚症状、眼科、歯科、骨・関節所見においては加齢に伴う影響が加わっていた。平成13～28年の間に1,023名の認定患者がダイオキシン類濃度を測定され、これは認定患者総数2,295名(平成28年12月31日現在）の約45％に相当した。血液中ダイオキシン類濃度の平均値は健常人のそれより高いが、緩徐に低下しつつあり、約60％の患者の2,3,4,7,8-PeCDF濃度は50 pg/g lipid未満だった。患者の甲状腺ホルモン低下、甲状腺自己抗体陽性率の上昇がみられた。また、患者血清、血球を用いた検証にて免疫機能の変化がみられた。桂枝茯苓丸の臨床試験にて、自覚症状や生活の質の改善がみられた。コレスチミドの内服前後において血液中PCB、2,3,4,7,8-PeCDF濃度に差はみられなかった。微量な血液中ダイオキシン類濃度を測定することができる、高分解能ガスクロマトグラフ質量分析計の代替機においても測定精度、再現性がとれた。患者の神経系機能的結合変化を検出するため、安静時機能的MRI新規解析法を確立した。
＜疫学的研究＞平成27年度に、福岡県久山町に在住する地域住民495人（平均年齢62歳）を対象に断面調査を実施した。血液中2,3,4,7,8-PeCDFの濃度は中央値で10.5 pg/g lipidだった。さらに、血中ダイオキシン類濃度と疾患の有病率および各疾患バイオマーカー値との関係を検討しているところである。ダイオキシン類曝露の継世代に与える影響を検証している。正常妊娠を対象にした検証にて、臍帯血ダイオキシン類濃度は母体血濃度の約40％であること、PCDD類は臍帯血へ移行しやすいこと、胎脂に最も高濃度のダイオキシン類が含まれており、主たる排泄経路であることが明らかとなった。また、患者より出生した女系の次世代、次々世代では男児出生割合が低下していた。さらに、胎児期における油症曝露が油症2世の卵巣の予備能に影響を及ぼすことが初めて示された。ダイオキシン類の半減期、その変化に関する検証を行った。また、ダイオキシン類各異性体の濃度の変化と症状の変化の相関係数を求めた結果、男性では1,2,3,7,8-PeCDFと赤血球数の変化、女性では総PCDD濃度と総ビリルビン濃度の変化との間に弱い相関がみられた。
＜基礎的研究＞油症肺傷害モデルマウスを用いた検証にて、肺サーファクタント蛋白(SP-D)がベンゾピレンに対する肺保護作用を有することが明らかになった。ベンゾピレンは、触・圧覚を伝えるAβ線維の髄鞘に影響を及ぼし、活動電位の伝導速度を低下させることで感覚の鈍麻等を引き起こす可能性が分かった。酸化ストレスによるDNA損傷との関連が報告されるAIDは、早期浸潤癌の指標となる可能性が推測された。PCBの生体内代謝を検討した。患者体内に高濃度で残存するPCB156は代謝されにくく、2,4,6-三塩素置換ベンゼンを有するCB188とCB182はともに代謝されやすかった。妊娠中2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin(TCDD)曝露が胎児に与える影響について継続して研究した。TCDD は胎児のAHRを介して黄体形成ホルモン（LH）/成長ホルモン（GH）合成を低下させ、成長後に性未成熟等の発育障害を惹起すること、オス胎児のGH発現抑制には母体のAHRも寄与すること、TCDD はAHRを介して育児母のプロラクチンを低下させ、育児抑制、ひいては児の発育障害を惹起すること、さらにTCDDは胎児脳の双極性 GnRH ニューロンの選択的な減少を生じることが明らかになった。

結論

油症発生から50年が経過しても、患者および継世代への影響がみられた。基礎的研究の成果より、油症の症状を緩和しうる治療薬の候補が見つかりつつある。明らかになった事実は、患者代表者からなる油症対策委員会、学会発表、および論文化による公表している。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-04-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201723029C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ダイオキシン類による芳香族炭化水素受容体(Aryl Hydrocarbon Receptor:AHR)を介した酸化ストレスを軽減する化合物として、漢方薬の黄連解毒湯に多く含まれるバイカレインという化合物を同定し、ダイオキシン類の毒性を緩和する可能性を論文化した。また、炎症性皮膚疾患の治療において、AHRの活性化を調整する薬剤がこれまでに報告されていない新しい機序で治療効果を示すことを明らかとした。
• 臨床的観点からの成果: PCBやダイオキシン類の長期的な健康被害を評価するために、油症患者の50年間の追跡調査を実施し、死因調査を解析した。その結果、男性では、全がん及び肺がんによる死亡率が高く、女性では、肝がんによる死亡率が高いことが明らかとなった。また、男性の方が女性よりも、がんによる死亡率が高かった。一方で、がん以外の死亡率については、一般人口と比較して有意な増加は認められなかった。
• ガイドライン等の開発: 2012年9月5日、「カネミ油症患者に関する施策の総合的な推進に関する法律」が制定された。同法に基づく「カネミ油症患者に関する施策の推進に関する基本的な指針」に基づき、国から事件当時、同居家族で健康被害を受けた者が、家族内で認定結果が分かれることのないよう、診断基準を拡大する方向で見直しを要請されたのを受け、2012年12月3日、油症診断基準に同居家族認定を追補した。
• その他行政的観点からの成果: 大量のダイオキシン類に曝露した認定者の長期観察は、ダイオキシン類の長期的な人体影響を明らかにする上で、極めて重要な課題である。全国油症治療研究班会議（年1回）、油症研究方針検討会議（4回）、診定会議（年1回）を開催した。また、2010年度に開始した認定者代表者からなる油症対策委員会(年2回)を継続し、研究成果の公表、次年度の健康実態調査票の改正点、次世代への影響の調査方法について検討を行った。
• その他のインパクト: 油症の検診と治療の手引き、カネミ油症の手引き、油症の現況と治療の手引きを作成した。油症ニュース26－39号を発行、いずれもhttp://www.kyudai-derm.org/part/yusho/index.htmlに公開した。ダイオキシン類の毒性を緩和し得る漢方薬の基礎的知識のセミナーをWEB開催した。; カネミ油症の次世代調査について、令和2年2月に西日本新聞、毎日新聞、長崎新聞、読売新聞に記事が掲載された。また同月、NHK持論公論にて「カネミ油症次世代への影響調査へ」が放送された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 23件 ; 「福岡医学雑誌」特集号、第28集（2021）に研究成果を報告した。
• 原著論文（英文等）: 119件 ; コホート研究、油症の症状とダイオキシン類との相関、ダイオキシン類の体内動態の推定、継世代への影響、基礎的研究などの成果を報告した。
• その他論文(和文): 4件 ; 塩素ざ瘡、最新の知見を総説として報告した。
• その他論文(英文等): 3件 ; 油症研究のこれまでの知見、ダイオキシン類受容体の皮膚における働きに関する総説を報告した。
• 学会発表(国内学会): 4件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 16件 ; 油症診断基準の見直し。全国油症治療研究班会議, 油症対策委員会, 油症研究方針検討会議, 診定会議の実施。油症相談支援制度の施行（2016-）
• その他成果(普及・啓発活動): 19件 ; 油症研究報告集発行。パンフレット、油症班の研究報告、最新の学術論文をHPに公開。患者さんを対象に栄養セミナー、運動セミナー、漢方セミナーを実施した。

特許

• 特許の名称: 高血中高感度C反応性蛋白質患者の心血管疾患一次予防剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2013-515636 ; 発明者名: 清原 裕, 二宮利治, 矢野 崇 ; 権利者名: 持田製薬株式会社、国立大学法人九州大学 ; 出願年月日: 20130514 ; 国内外の別: 国内・外

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kiyomatsu-Oda M, Uchi H, Morino-Koga S, et al.; Protective role of 6-formylindolo[3,2-b]carbazole (FICZ), an endogeneous ligand for arylhydrocarbon receptor, in chronic mite-induced dermatosis.; J Dermatol Sci. (2018); doi: 10.1016/j.jdermsci.2018.02.014.
• 原著論文2: Akahane M, Matsumoto S, Kanagawa Y, et al.; Long-Term Health Effects of PCBs and Related Compounds: A Comparative Analysis of Patients Suffering from Yusho and the General Population.; Arch Environ Contam Toxicol. (2017); doi: 10.1007/s00244-017-0486-6.
• 原著論文3: Murai M, Tsuji G, Hashimoto-Hachiya A, et al.; An endogenous tryptophan photo-product, FICZ, is potentially involved in photo-aging by reducing TGF-β-regulated collagen homeostasis.; J Dermatol Sci. (2017); doi: 10.1016/j.jdermsci.2017.10.002.
• 原著論文4: Miyawaki T, Sugihara M, Hirakawa S, et al.; Compound-specific isotopic and congener-specific analyses of polychlorinated biphenyl in the heat medium and rice oil of the Yusho incident.; Environ Sci Pollut Res Int. (2017); doi: 10.1007/s11356-017-0175-z.
• 原著論文5: Tsuji G, Hashimoto-Hachiya A, Kiyomatsu-Oda M, et al.; Aryl hydrocarbon receptor activation restores filaggrin expression via OVOL1 in atopic dermatitis.; Cell Death Dis. (2017); doi: 10.1038/cddis.2017.322.
• 原著論文6: Hirakawa S, Miyawaki T, Hori T, et al.; Accumulation properties of polychlorinated biphenyl congeners in Yusho patients and prediction of their cytochrome P450-dependent metabolism by in silico analysis.; Environ Sci Pollut Res Int. (2017); doi: 10.1007/s11356-017-9498-z.
• 原著論文7: Morino-Koga S, Uchi H, Mitoma C, et al.; 6-Formylindolo[3,2-b]Carbazole AcceleratesSkin Wound Healing via Activation of ERK, but Not Aryl Hydrocarbon Receptor.; J Invest Dermatol. , 137 (10) , 2217-2226 (2017)
• 原著論文8: Takeda T, Komiya Y, Koga T, et al.; Dioxin-induced increase in leukotriene B4 biosynthesis through the aryl hydrocarbon receptor and its relevance to hepatotoxicity owing to neutrophil infiltration.; J Biol Chem. , 292 (25) , 10586-10599 (2017); doi: 10.1074/jbc.M116.764332.
• 原著論文9: Morokuma S, Tsukimori K, Hori T, et al.; The Vernix Caseosa is the Main Site of Dioxin Excretion in the Human Foetus.; Sci Rep. , 7 (1) , 739- (2017)
• 原著論文10: Uchi H, Yasumatsu M, Morino-Koga S, et al.; Inhibition of aryl hydrocarbon receptor signaling and induction of NRF2-mediated antioxidant activity by cinnamaldehyde in human keratinocytes.; J Dermatol Sci. , 85 (1) , 36-43 (2017)
• 原著論文11: Matsumoto S, Akahane M, Kanagawa Y, et al.; Change in decay rates of dioxin-like compounds in Yusho patients.; Environ Health , 15 (1) (2016); doi: 10.1186/s12940-016-0178-0.
• 原著論文12: Todaka T, Honda A, Imaji M, et al.; Effect of colestimide on the concentrations of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dizenzofurans, and polychlorinated biphenyls in blood of Yusho patients.; Environ Health. , 15 (1) (2016); doi: 10.1186/s12940-016-0150-z.
• 原著論文13: Fukushi J, Tokunaga S, Nakashima Y, ; Effects of dioxin-related compounds on bone mineral density in patients affected by the Yushoincident.; Chemosphere. , 145 , 25-33 (2016)
• 原著論文14: Kakizuka S,Takeda T, Komiya Y, et al.; Dioxin-Produced Alteration in the Profiles of Fecal and Urinary Metabolomes: A Change in Bile Acids and Its Relevance to Toxicity.; Biol Pharm Bull , 38 (10) (2016)
• 原著論文15: Matsumoto S, Akahane M, Kanagawa Y, et al.; Unexpectedly long half-lives of blood 2,3,4,7,8-pentachlorodibenzofuran (PeCDF) levels in Yusho patients.; Environ Health (2015); doi: 10.1186/s12940-015-0059-y.
• 原著論文16: Nakahara T, Mitoma C, Hashimoto-Hachiya A,et al.; Antioxidant Opuntia ficus-indica Extract Activates AHR-NRF2 Signaling and Upregulates Filaggrin and Loricrin Expression in Human Keratinocytes; J Med Food , 18 (10) , 1143-1149 (2015)
• 原著論文17: Mitoma C, Mine Y, Utani A, et al.; Current skin symptoms of Yusho patients exposed to high levels of 2,3,4,7,8-pentachlorinated dibenzofuran and polychlorinated biphenyls in 1968; Chemosphere , 137 , 45-51 (2015)
• 原著論文18: Li MC, Chen PC, Tsai PC,et al.; Mortality after exposure to polychlorinated biphenyls and polychlorinated dibenzofurans: a meta-analysis of two highly exposed cohorts; Int J Cancer , 137 (6) , 1427-1432 (2015)
• 原著論文19: Liu G, Asanoma K, Takao T, et al.; Aryl hydrocarbon receptor SNP -130 C/T associates with dioxins susceptibility through regulating its receptor activity and downstream effectors including interleukin 24; Toxicol Lett , 232 (2) , 384-392 (2015)
• 原著論文20: Takei K, Hashimoto-Hachiya A, Takahara M, et al.; Cynaropicrin attenuates UVB-induced oxidative stress via the AhR-Nrf2-Nqo1 pathway; Toxicol Lett , 234 (2) , 74-80 (2015)

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-28
• 更新日: 2022-06-10

収支報告書

• 文献番号: 201723029Z
• 報告年月日: 2019年02月21日

収入

• (1)補助金交付額: 209,713,000円
• (2)補助金確定額: 209,713,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	62,588,051円
		人件費・謝金	21,413,785円
		旅費	3,294,171円
		その他	96,663,128円
	間接経費		25,754,000円
	合計		209,713,135円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2019-03-18
• 更新日: -