神経変性疾患領域における基盤的調査研究

文献情報

• 文献番号: 201610041A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 神経変性疾患領域における基盤的調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-085
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 中島 健二(独立行政法人 国立病院機構 松江医療センター)

研究分担者(所属機関)

• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 高橋　良輔(京都大学医学研究科)
• 小久保　康昌(三重大学大学院地域イノベーション学研究科)
• 保住　功(岐阜薬科大学)
• 長谷川　一子(独立行政法人　国立病院機構　相模原病院)
• 饗場　郁子(独立行政法人　国立病院機構　東名古屋病院)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科)
• 佐野　輝(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科)
• 渡辺　保裕(鳥取大学医学部)
• 小野寺　理(新潟大学脳研究所)
• 吉良　潤一(九州大学大学院医学研究院)
• 斎藤　加代子(東京女子医科大学附属遺伝子医療センター)
• 森田　光哉(自治医科大学)
• 青木　正志(東北大学大学院医学系研究科)
• 梶　龍兒(徳島大学ヘルスバイオサイエンス研究部)
• 中川　正法(京都府立医科大学大学院医学研究科)
• 野元　正弘(愛媛大学大学院医学系研究科)
• 服部　信孝(順天堂大学医学部)
• 横田　隆徳(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科)
• 村田　美穂(国立研究開発法人　国立精神・神経医療研究センター病院)
• 村山　繁雄(東京都健康長寿医療センター)
• 桑原　聡(千葉大学大学院医学研究院)
• 望月　秀樹(大阪大学大学院医学系研究科)
• 吉田　眞理(愛知医科大学加齢医科学研究所)
• 阿部　康二(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 辻　省次(東京大学医学部附属病院)
• 戸田　達史(神戸大学大学院医学研究科)
• 池内　健(新潟大学脳研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 19,674,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

1)筋萎縮性側索硬化症（ALS）、2)脊髄性筋萎縮症（SMA）、3)原発性側索硬化症（PLS）、4)球脊髄性筋萎縮症（SBMA）、5)Parkinson病（PD）、6)進行性核上性麻痺（PSP）、7)大脳皮質基底核変性症（CBD）、8)Huntington病（HD）、9)神経有棘赤血球症（NA）、10)脊髄空洞症、11)前頭側頭葉変性症（FTLD）、12)Charcot-Marie-Tooth病（CMT）、13)ジストニア、14) 脳内鉄沈着神経変性症(NBIA)、15）ALS/パーキンソン認知症複合（紀伊ALS/PDC）、16)特発性基底核石灰化症（IBGC）を対象に実態調査、エビデンスに基づいた診断基準や重症度分類、診療ガイドライン作成を行う。

研究方法

１）診療ガイドラインの作成・改訂を関連学会・研究班と連携して検討
２）患者・家族の支援に向けて療養の手引き・ケアマニュアルを作成
３）国際的な診断基準・重症度分類に我が国の知見を加えて我が国に適した基準を作成
４）患者レジストリを構築して自然歴調査と共に生体試料を収集

結果と考察

1.臨床調査個人票、診断基準・重症度分類を検討した。
2.疾患別研究を下記に示す。
(1)ALSについて1)診断向上に向けて神経生理検査の有用性を検討、2)前向きコホートJaCALS（研究代表者：祖父江班員）と連携して臨床情報や生体試料を収集、3)行動・性格変化に関するALS-FTD-Qについて解析し（Watanabe Y et al. J Neurol Sci. 2016）、和訳版をHpに掲載（http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/pdffiles/ALS-FTD-Q-J.pdf）、4)遺伝子解析の診断基準への活用について検討した。
(2) SMAの患者登録システムを構築し、我が国で初めてSMA自然歴調査を行った。
(3) PLSの診断基準改訂に向けて上位ニューロン障害評価法を検討した。
(4) SBMAの臨床情報収集を進めた。
(5) PDに関し1)診療ガイドライン改訂、2)療養の手引きを改訂してHpに掲載（http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/parkinson.pdf）し、冊子版も発行、3)自動車運転に関する調査、進行期PDの通院・診療状況に関して検討、診断バイオマーカーの検討をした。
(6) PSPについて1) AMED研究班（研究代表者：池内班員）と連携し、全国41施設が参加して自然歴調査と共に生体試料収集を行うJALPAC研究を進め（149例を登録）、2)診療ガイドライン作成を進め、ケアマニュアルを作成してHpに掲載（http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/pdffiles/PSPv4.pdf）した。
(7) CBDについて1)病理診断例による臨床診断基準の検討であるJ-VAC研究を進め、2)診療ガイドラインの作成を進め、3)ケアマニュアルを改訂して印刷発行・Hp公開をした（http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/cbd.pdf）。
(8) HDについて1)診療ガイドラインの作成を進め、2)療養の手引きの改訂を行って本研究班Hpで公開した（http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/huntington.pdf）。
(9) NAの診療の手引きの原稿を作成した。
(10)脊髄空洞症の診断基準改訂に向けて自己抗体の有用性を検討した。
(11) FTLDについて1)AMED研究班（研究代表者：祖父江元班員）と連携して臨床情報収集研究（FTLD-J）を構築し、2)診療ガイドライン改訂を進め、3)FTLD療養の手引きを作成した。
(12) 昨年度に構築したCMT Patient Registory（CMTPR）システムにおいて患者登録を進め、318名を登録した。
(13)ジストニア診療ガイドラインの作成を進め、Japan Dystonia Consortiumを構築した。
(14) NBIAの療養マニュアル（診療ガイドライン）の作成を検討した。
(15) 紀伊ALS/PDC療養の手引きを作成し、Hp（http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/als.pdf）に掲載し、発行した。
(16) IBGCの診断・診断基準について検討した。
3.遺伝子診断体制やブレインバンクネットワークの構築を検討した。

結論

1.PD、PSP、CBD、HD、FTLD、ジストニアのガイドラインの作成を進めた。
2.PD、HD、FTLDの療養の手引き、PSP、CBDのケアマニュアルを作成した。
3.診断基準・重症度分類の作成に向けて検討した。
4.患者調査・疫学調査による実態把握や自然歴の解析、レジストリ研究を進めた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-29
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201610041B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 神経変性疾患領域における基盤的調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-085
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 中島 健二(独立行政法人 国立病院機構 松江医療センター)

研究分担者(所属機関)

• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 長谷川　一子(独立行政法人　国立病院機構　相模原病院)
• 饗場　郁子(独立行政法人　国立病院機構　東名古屋病院)
• 青木　正志(東北大学大学院医学系研究科)
• 阿部　康二(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 池内　健(新潟大学脳研究所)
• 小野寺　理(新潟大学脳研究所)
• 梶　龍兒(徳島大学ヘルスバイオサイエンス研究部)
• 吉良　潤一(九州大学大学院医学研究院)
• 桑原　聡(千葉大学大学院医学研究院)
• 小久保　康昌(三重大学大学院地域イノベーション学研究科)
• 斎藤　加代子(東京女子医科大学附属遺伝子医療センター)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科)
• 佐野　輝(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科)
• 高橋　良輔(京都大学医学研究科)
• 辻　省次(東京大学医学部附属病院)
• 土井　由利子(国立保健医療科学院)
• 戸田　達史(神戸大学大学院医学研究科)
• 中川　正法(京都府立医科大学大学院医学研究科)
• 西山　和利(北里大学医学部)
• 野元　正弘(愛媛大学大学院医学系研究科)
• 服部　信孝(順天堂大学医学部)
• 村田　美穂(国立研究開発法人　国立精神・神経医療研究センター病院)
• 村山　繁雄(東京都健康長寿医療センター)
• 望月　秀樹(大阪大学大学院医学系研究科)
• 森田　光哉(自治医科大学)
• 横田　隆徳(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科)
• 吉田　眞理(愛知医科大学加齢医科学研究所)
• 渡辺　保裕(鳥取大学医学部)
• 保住　功(岐阜薬科大学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

1)筋萎縮性側索硬化症（ALS）、2)脊髄性筋萎縮症（SMA）、3)原発性側索硬化症（PLS）、4)球脊髄性筋萎縮症（SBMA）、5)Parkinson病（PD）、6)進行性核上性麻痺（PSP）、7)大脳皮質基底核変性症（CBD）、8)Huntington病（HD）、9)神経有棘赤血球症（NA）、10)脊髄空洞症、11)前頭側頭葉変性症（FTLD）、12)Charcot-Marie-Tooth病（CMT）、13)ジストニア、14) 脳内鉄沈着神経変性症(NBIA)、15）ALS/パーキンソン認知症複合（紀伊ALS/PDC）、16)特発性基底核石灰化症（IBGC）を対象として、実態調査、エビデンスに基づいた診断基準や重症度分類、診療ガイドライン作成を検討する。

研究方法

１）診療ガイドラインの作成・改訂を関連学会や関連研究班と連携して検討
２）患者・家族の支援に向けて療養の手引き・ケアマニュアルを作成
３）国際的な診断基準・重症度分類に我が国の知見を加えて我が国に適した基準を作成
４）患者レジストリを構築して自然歴調査と共に生体試料を収集

結果と考察

1.難病医療ネットワーク事業に関する調査やニーズ調査ガイドブックの作成の検討、遺伝子診断体制や病理診断体制の構築を検討した。また、各神経変性疾患の相互関連性や境界領域の検討、などの検討を進めた。
2.本研究班担当各疾患について診断基準、重症度分類を検討し、対象指定難病の臨床調査個人票についても検討した。
(1)ALSについて、1) 現在の診断基準の評価、2)診断向上に向けて神経生理、画像、遺伝子などの検査法の有用性を検討、3)前向きコホートJaCALS（研究代表者：祖父江班員）と連携して臨床情報や生体試料を収集、4)行動・性格変化に関するALS-FTD-Qについて解析し（Watanabe Y et al. J Neurol Sci. 2016）、和訳版を本研究班Hpに掲載して普及を図った。
(2) SMAの患者登録システムを構築して我が国で初めて小児期発症SMAの自然歴調査を行った。
(3)PLSの診断基準改訂に向けてアンケート調査とその解析を行い、上位ニューロン障害評価法を検討した。
(4)SBMAの臨床情報収集を進めた。
(5) PDに関し、1)診療ガイドライン改訂、2)療養の手引きを改訂して本研究班Hpに掲載し、冊子版も発行した。3)自動車運転、進行期PDの診療状況や進行や非運動症状調査、自然歴などに関して検討し、診断バイオマーカーの活用について検討した。
(6) PSPについて、1) 臨床亜型別の診断基準の作成、特に、我が国から報告したPSP-Cの診断基準を作成、2)AMED研究班（研究代表者：池内班員）と連携し、全国41施設が参加して自然歴調査と共に生体試料収集を行うJALPAC研究を進めた（149例を登録）。3)診療ガイドライン作成を進めた。5)ケアマニュアルを作成して発行し、本研究班Hpに掲載した。
(7) CBDについて、1)病理診断例による臨床診断基準の検討であるJ-VAC研究を進め、2)診療ガイドラインの作成を進め、3)ケアマニュアルを改訂して印刷発行し、本研究班Hpで公開をした。
(8) HDについて、1)診療ガイドラインの作成を進め、2)療養の手引きの改訂を行って発行し、本研究班Hpで公開した。
(9) NAの診療の手引きの原稿を作成した。
(10)脊髄空洞症についてアンケート調査や、診断基準の改訂に向けて遺伝的素因、自己抗体の有用性を検討した。
(11) FTLDについて、1)AMED研究班（研究代表者：祖父江元班員）と連携して臨床情報収集研究（FTLD-J）を構築し、2)診療ガイドライン改訂を進め、3)FTLD療養の手引きを作成した。
(12) 昨年度に構築したCMT Patient Registory（CMTPR）システムにおいて患者登録を進めて318名を登録した。
(13)ジストニア診療ガイドラインの作成を進め、Japan Dystonia Consortiumを構築し、レジストリ研究を進めた。
(14)NBIAの療養マニュアル（診療ガイドライン）の作成を検討した。
(15)紀伊ALS/PDC療養の手引きを作成し、本研究班Hpに掲載し、発行した。
(16)IBGCの診断・診断基準について検討した。

結論

1.PD、PSP、CBD、HD、FTLD、ジストニアのガイドラインの作成を進めた。
2.PD、HD、FTLDの療養の手引き、PSP、CBDのケアマニュアルを作成した。
3.診断基準・重症度分類の作成に向けて検討した。
4.患者調査・疫学調査による実態把握や自然歴の解析、レジストリ研究を進めた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-29
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201610041C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 神経変性疾患16疾病を対象とし、関連学会や関連実用化研究班と連携して政策研究を進め、JaCALS、JALPAC、FTLD-J、SMA患者登録システム、CMTRなどの患者レジストリ、Lewy小体コホートリソースを構築し、患者情報や生体試料の収集・解析を行った。診断基準・重症度分類や診療ガイドラインの作成に向けてのエビデンスに関する検討を行い、神経変性疾患16疾病の診断基準の妥当性の検証、診断・重症度バイオマーカーなどの検討を進めた。
• 臨床的観点からの成果: 神経変性疾患16疾病について診断基準・重症度分類の確認・修正を行った。診断基準に関して、2017年5月に特発性基底核石灰化症診断基準の学会承認を日本神経学会から受けた。Parkinson病の診断基準についても検討した。進行性核上性麻痺（PSP）の診断基準・重症度分類の日本語版を作成した。ALSの行動・性格変化などを評価するALS-FTD-Q日本語版を作成して研究班ホームページに掲載し、ダウンロード可能とすると共に、JNS誌に報告した。
• ガイドライン等の開発: Parkinson病やジストニアの診療ガイドライン（GL）の作成を行い、2018年に公開した。PSP、大脳皮質基底核変性症（CBD）、Huntington病（HD）の認知機能障害や前頭側頭葉変性症（FTLD）について、「認知症疾患診療GL2017」の中に記載して公開し、HD・PSPの疾患全体としての診療GLを作成し、2020年・2021年に公開した。他の対象神経変性疾患の診療GL作成も検討を進めている。神経有棘赤血球症の手引きを作成し、研究班ホームページからダウンロード可能とした。
• その他行政的観点からの成果: 指定難病である神経変性疾患の診断に必要な遺伝子検査実施状況を調査した。神経変性疾患領域の指定難病に対する「疾病、傷害及び死因の統計分類」基本分類コード（ICDコード）付与に関し、該当ICDコードについて意見を難病対策課に提出した。また、臨床調査個人票の作成・修正に協力して検討した。重症度分類について確認・検討した。
• その他のインパクト: 神経変性疾患やその医療についての啓発や療養支援を目的に、患者・家族や介護者向けに、作成したParkinson病、HＤ、紀伊ALS/PDC、PSP、CBD、FTLDの療養の手引き・マニュアルを改訂・作成して研究班ホームページに掲載し、ダウンロード可能とした。また、市民公開講座や医療者向け、一般向け・患者向けの講演などを行った。研究班ホームページを開設し、適宜、情報を追加し、神経変性疾患、並びに研究班活動についての情報提供を行い、周知を図った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 36件
• その他論文(和文): 37件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 111件
• 学会発表(国際学会等): 51件
• その他成果(特許の出願): 1件 ; 出願番号2016-017794、発明者:服部信孝、斉木臣二、波田野琢、山城一雄、石川景一、王子悠、森聡生、奥住文美、名称:パーキンソン病診断指標、出願人：学校法人順天堂、出願日:20160202
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 13件 ; 指定難病である神経変性疾患について、診断基準、重症度分類の検討や、臨床調査個人票の作成に協力した。
• その他成果(普及・啓発活動): 6件 ; 啓発・療養支援の目的に、PSP、CBD、HD、FTLD、PD、紀伊ALS/PDCの療養の手引き、ケアマニュアルを発行した。

特許

• 特許の名称: パーキンソン病診断指標
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2016-017794 ; 発明者名: 服部信孝、斉木臣二、波田野琢、山城一雄、石川景一、王子 悠、森 聡生、奥住文美 ; 権利者名: 学校法人順天堂 ; 出願年月日: 20160202 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sato K, Yamashita T, Hatanaka N, et al.; Different clinical features in siblings with identical mutations of the Parkin gene (PARK2).; J Neurol Sci. , 386 , 147-149 (2016); 10.1016/j.jns.2016.07.004
• 原著論文2: Tokuchi R, Hishikawa N, Sato K, et al.; Differences between the behavioral and psychological symptoms of Alzheimer's disease and Parkinson's disease.; J Neurol Sci. , 369 , 278-282 (2016); 10.1016/j.jns.2016.08.053
• 原著論文3: Yamashita T, Hatakeyama T, Sato K, et al.; Flow-metabolism uncoupling in the cervical spinal cord of ALS patients.; Neurol Sci. (2017); 10.1007/s10072-017-2823-y
• 原著論文4: Koyama A, Sugai A, Kato T, et al.; Increased cytoplasmic TARDBP mRNA in affected spinal motor neurons in ALS caused by abnormal autoregulation of TDP-43.; Nucleic Acids Res. , 44 (12) , 5820-5836 (2016); 10.1093/nar/gkw499
• 原著論文5: Nishiyama A, Warita H, Takahashi T, et al.; Prominent sensory involvement in a case of familial amyotrophic lateral sclerosis carrying the L8V SOD1 mutation.; Clin Neurol Neurosurg. , 150 , 194-196 (2016); 10.1016/j.clineuro.2016.08.008
• 原著論文6: Takeuchi R, Tada M, Shiga A, et al.; Heterogeneity of cerebral TDP-43 pathology in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: Evidence for clinico-pathologic subtypes.; Acta Neuropathol Commun. , 4 (1) , 61- (2016); 10.1186/s40478-016-0335-2
• 原著論文7: Takigawa H,Kitayama M,Wada-Isoe K, et al.; Prevalence of progressive supranuclear palsy in Yonago:change throughout a decade.; Brain Behav. , 6 (12) (2016); 10.1002/brb3.557
• 原著論文8: Sakushima K, Yamazaki S, Hayashino Y, et al.; Influence of urinary urgency and other urinary disturbances on falls in Parkinson’s disease.; J Neurol Sci. , 360 , 153-157 (2016); 10.1016/j.jns.2015.11.055
• 原著論文9: Kawarai T, Miyamoto R, Shimatani Y, et al.; Choreoathetosis, Dystonia, and Myoclonus in 3 Siblings with Autosomal Recessive Spinocerebellar Ataxia Type 16.; JAMA Neurology. , 73 (7) , 888-890 (2016); 10.1001/jamaneurol.2016.0647
• 原著論文10: Watanabe Y, Beeldman E, Raaphorst J,et al.; Japanese version of the ALS-FTD-Questionnaire.; J Neurol Sci. , 367 , 51-55 (2016); 10.1016/j.jns.2016.05.036
• 原著論文11: Sakimoto H, Nakamura M, Nagata O, et al.; Phenotypic abnormalities in a chorea-acanthocytosis mouse model are modulated by strain background.; Biochem. Biophys. Res. Commun. , 472 , 118-124 (2016); 10.1016/j.jns.2017.01.003
• 原著論文12: Ohta Y, Yamashita T, Hishikawa N, et al.; Potential multisystem degeneration in Asidan patients.; J Neurol Sci. , 373 , 216-222 (2017); 10.1016/j.jns.2017.01.003
• 原著論文13: 小仲邦、三原雅史、望月秀樹; 進行期Parkinson病における通院・診療状況調査; 神経治療 , 33 (2) , 276-279 (2016)
• 原著論文14: Shibuya K, Misawa S, Sekiguchi Y, et al.; Prodromal muscle cramps predict rapid motor functional decline in amyotrophic lateral sclerosis; J Neurol Neurosurg Psychiatry (2018); 10.1136/jnnp-2018-318446.
• 原著論文15: Yabe I, Matsushima M, Seki T, et al.; A nationwide survey of familial syringomyelia; J Neurol Sci , 381 , 128-129 (2017)
• 原著論文16: Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, et al.; Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome; Sci Rep , 8 , 819- (2018)
• 原著論文17: Hozumi I, Kurita H, Ozawa K, et al.; Inorganic phosphorus (Pi) in CSF is abiomarker for SLC20A2-associated idiopathic basal ganglia calcification (IBGC1); J Neurol Sci , 388 , 150-154 (2018)
• 原著論文18: Hatano T, Okuzumi A, Kamagata K, et al.; Neuromelanin MRI is useful for monitoring motor complications in Parkinson’s and PARK2 disease; J Neural Transm , 124 , 407-415 (2017)
• 原著論文19: Riku Y, Watanabe H, Mimuro M, et al.; Non-motor multiple system atrophy associated with sudden death: pathological observations of autonomic nuclei; J Neurol , 264 (11) , 2249-2257 (2017)
• 原著論文20: Shinotoh H, Shimada H, Kokubo Y, et al; Tau imaging detects distinctive distribution of tau pathology in ALS/PDC on the Kii Peninsula, Japan.; Neurology , 92 , e136-147 (2019); 10.1212/WNL.0000000000006736

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-08
• 更新日: 2021-07-01

収支報告書

• 文献番号: 201610041Z
• 報告年月日: 2018年03月02日

収入

• (1)補助金交付額: 25,500,000円
• (2)補助金確定額: 25,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,124,884円
		人件費・謝金	1,131,929円
		旅費	3,982,264円
		その他	6,441,509円
	間接経費		5,826,000円
合計			25,506,586円

備考

備考

自己資金　6,565円、利息　21円

公開日・更新日

• 公開日: 2018-03-15
• 更新日: -