運動失調症の分子病態解明・治療法開発に関する研究班

文献情報

• 文献番号: 201442061A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 運動失調症の分子病態解明・治療法開発に関する研究班
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(独立行政法人国立精神神経医療研究センター病院)

研究分担者(所属機関)

• 宇川　義一(福島県立医科大学)
• 岡澤　均(東京医科歯科大学)
• 瀧山　嘉久(山梨大学医学部神経内科)
• 武田　篤(国立病院機構　仙台西多賀病院)
• 田中　真樹(北海道大学大学院医学研究科神経生理学)
• 貫名　信行(独立行政法人　理化学研究所)
• 平井　宏和(群馬大学医学系研究科神経生理学)
• 若林　孝一(弘前大学大学院医学研究科脳神経病理学)
• 池田　佳生(群馬大学大学院医学系研究科脳神経内科学)
• 小野寺　理(新潟大学脳研究所)
• 松浦　徹(自治医科大学医学部内科学講座)
• 宮嶋　裕明(浜松医科大学内科学)
• 阿部　康二(岡山大学医歯学総合研究科　神経内科)
• 筧　慎治(東京都医学総合研究所)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科　神経病態学講座)
• 後藤　順(東京大学医学部　神経内科)
• 石川　欽也(東京医科歯科大学大学院神経病態学)
• 和田　圭司(国立精神・神経医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 難治性疾患等実用化研究（難治性疾患実用化研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 32,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では脊髄小脳変性症（ポリグルタミン病、非翻訳RNAリピート病など）、多系統萎縮症、痙性対麻痺を取り上げ、１）新しいシーズ解明と既知薬剤のリポジショニング推進、２）現有・新規モデル動物の解析を経た病因解明、３）原因不明疾患での原因同定、４）客観的病状評価法とバイオマーカーの開発を目的としている。対象患者は3万人以上存在すると考えられているが、脊髄小脳変性症、痙性対麻痺は多くの疾患を含む症候群であり、個々の疾患は希少かつ多様と言うことが特徴である。これらの課題を克服するために多施設共同研究体を構成した。

研究方法

分子神経科学、神経生理学などの研究手法を導入し、モデル動物、ヒト由来試料などを使用して研究を展開した。具体的には、１）ポリグルタミン病におけるシーズ探索は、原因蛋白が関与する病態解析を行うとともに、iPS細胞由来ヒト神経細胞や画期的な霊長類モデルなどを用いた運動失調症の治療薬・治療法開発研究を実施した。in vitroモデルでの成果をin vivoで検証する発展研究を行った。２）非翻訳RNAリピート病においては、日本人特有あるいは日本人で高頻度に認められるSCA31やSCA36を中心にRNA fociの形成機構の解明とシーズを発見する研究を実施した。３）多系統萎縮症については、申請者らが既に見出したマイクロRNAの変動から創薬ターゲットを見出す研究、一卵性双生児を用いた発病素因の解明研究、沈着蛋白質であるαシヌクレインの伝播機構、およびミトコンドリア蛋白TPPP過剰発現マウスの作製を通してミトコンドリア異常分裂機構を明らかにする病態研究を実施した。４）痙性対麻痺については全国コンソーシアム(JASPAC)の試料収集システムを活用した痙性対麻痺の原因遺伝子解明研究を実施した。５）バイオマーカーの探索として、医薬品開発に繋げることを念頭にした患者症候の連続変数による評価システム開発研究を進めた。

結果と考察

今年度の代表的成果は以下の通りである。１）ポリグルタミン病：変異SCA1、SCA3遺伝子発現AAVの小脳注入によりマーモセットで新規の運動運動失調モデルを作出することに成功した。SCA3トランスジェニックマーモセットについても作製に成功した。またヒト疾患遺伝子特異的な遺伝子サイレンシング法をDRPLAマウスで確立した。いずれの成果も実用化に向けた重要な基盤開発である。また、創薬に関してもペオニ抽出物paeonefrolinが熱ショック蛋白質や転写因子TFEBの発現レベルを増加させ蛋白質分解系を活性化し神経変性を抑制することを見いだした。今後臨床応用をめざす。２）非翻訳型リピート病： Asidan患者脳でGGCCUGリピートをもつGiant RNA fociが存在することを見いだした。また、SCA36:GGCCTGリピートについて培養細胞でRNA fociの形成・判定系を構築した。いずれもシーズ開発の基盤となる成果である。新規RNA分解システムであるRNautophagyを見いだしその機序を明らかにした。３）多系統萎縮症：遺伝子解析で本疾患に偏在する頻度の高い領域を特定することに成功した。またミトコンドリア蛋白質TPPPが疾患では病変細胞であるオリゴデンドロサイトの核膜周囲に局在することを初めて見いだした。新規介入点として抑制性インターニューロンが重要である可能性を示唆する知見を得た。４）痙性対麻痺：痙性失調症一卵性双生児例について、PLA2G6遺伝子新規複合へテロ接合性変異を同定した。無セルロプラスミン血症の変異遺伝子をヘテロで有し運動失調が中心となる13家系の臨床的特徴を明らかにした。いずれも病態機序解明に役立つ成果である。５）バイオマーカー研究：モーションキャプチャー法などを使用して連続変数による評価系の構築をめざした。運動能力を評価する系としてタッピング課題法を考案した。ヒトで有用なバイオマーカーとなる可能性がある。
　いずれの研究も、海外を含めてまだ知見の無い当該領域におけるトップクラスの研究であり、他国に例のない高い独創性が発揮されたものである。

結論

希少かつ多様と言う対象疾患の特徴を勘案し、多施設共同研究を実施した。ポリグルタミン病についてはH29年度からの臨床試験実施が期待され、非翻訳RNAリピート病、多系統萎縮症についてはリード化合物の同定と最適化に向けた成果が蓄積した。痙性対麻痺についても治療薬候補の同定に繋がる成果が生み出されつつある。連続変数に基づいた新規バイオマーカーについてはH29年度からの臨床試験への導入をめざしている。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-09-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201442061C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 脊髄小脳失調症36型の培養細胞モデルを確立し、転写伸長因子に対するsiRNAによる細胞毒性減少効果を明らかにした。ヒト型αシヌクレインを過剰発現するMSAモデルマウスを開発した。ポリグルタミン凝集阻害薬QAI1の医師主導治験へ向けてプロトコール案を作成し、PMDAの対面助言を受けた。本邦の遺伝性痙性対麻痺の分子疫学を明らかにするとともに新規原因遺伝子の同定を行った。Asidan患者iPS細胞由来の運動ニューロンにおいて、アンチセンスオリゴ（ASO）による治療効果を見出した。
• 臨床的観点からの成果: 大脳皮質基底核症候群の病変進展の観察に、THK-5351タウ・MAO-B PETイメージングが有用であることを示した。脊髄小脳失調症に使用されている薬剤、セレジストが運動失調を改善するメカニズムの一端を報告した。小脳性運動失調の国際的な評価指標であるSARAの完全デジタル化を進め、全8項目中の6項目（75%）のデジタル化に成功した。国際的な標準にすべく、2018年4月に国際的なコンソーシアムを結成した。
• ガイドライン等の開発: 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018を開発。
• その他行政的観点からの成果: 革新的な医薬品・医療機器の開発に向けたシーズの発見は、厚生労働行政の施策としての、医薬品産業の振興に繋がる。素因遺伝子・原因遺伝子研究は、先進医療に定められている「神経筋疾患の遺伝子診断」に直結する。
• その他のインパクト: 特許を取得した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 25件
• その他論文(和文): 10件
• その他論文(英文等): 14件
• 学会発表(国内学会): 44件
• 学会発表(国際学会等): 24件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 「脊髄小脳失調症31型（SCA31）治療剤」
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 6432023 ; 発明者名: 石川 欽也、水澤 英洋、石黒 太郎、佐藤 望、永井 義隆、和田 圭司 ; 権利者名: 東京医科歯科大学、大阪大学 ; 出願年月日: 20141202 ; 取得年月日: 20181116 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 「運動機能解析システムおよびそのシステムの作動方法」
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 6322624 ; 発明者名: 筧慎治, 李鍾昊, 他3名 ; 権利者名: 東京都医学総合研究所 ; 出願年月日: 20140430 ; 取得年月日: 20180413 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kakei S, et al.; Physiological principles of the cerebellar reserve. ; CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, , 17 (3) , 184-192 (2018); 10.2174/1871527317666180315164429
• 原著論文2: Yoshida S, et al.; Parkinson’s disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through perturbation of endosomal trafficking.; Hum Mol Genet. , 27 (5) , 823-836 (2018); 10.1093/hmg/ddy003
• 原著論文3: Koh K, et al.; Japan Spastic Paraplegia Research Consortium. ; Brain Sci , 8 (8) , E153- (2018); 10.3390/brainsci8080153
• 原著論文4: Shin-Ichi Tokushige, et al.; Does the clock tick slower or faster in Parkinson’s disease? -insights gained from the synchronized tapping task. Frontiers in Psychology.; Front Psychol. , 11 (9) , 1178- (2018); 10.3389/fpsyg.2018.01178.
• 原著論文5: Okuzumi A, et al.; Rapid dissemination of alpha-synuclein seeds through neural circuits in an in-vivo prion-like seeding experiment.; Acta Neuropathol Commun. , 19 (6) , 96- (2018); 10.1186/s40478-018-0587-0.
• 原著論文6: Koh K, et al.; Novel mutations in the ALDH18A1 gene in complicated hereditary spastic paraplegia with cerebellar ataxia and cognitive impairment.; J Hum Genet , 63 (9) , 1009-1013 (2018); 10.1038/s10038-018-0477-0
• 原著論文7: Furuta N, et al.; Suppression of the yeast elongation factor Spt4 ortholog reduces expanded SCA36 GGCCUG repeat aggregation and cytotoxicity.; Brain Res. , 1711 , 29-40 (2019); 10.1016/j.brainres.2018.12.045
• 原著論文8: Watanave M, et al. ; Contribution of Thyrotropin-Releasing Hormone to Cerebellar Long-Term Depression and Motor Learning.; Front Cell Neurosci. , 12 , 490- (2018); 10.3389/fncel.2018.00490.
• 原著論文9: Watanave M, et al.; Pharmacological enhancement of retinoid-related orphan receptor α function mitigates spinocerebellar ataxia type 3 pathology.; Neurobiol Dis. , 121 , 263-273 (2019); 10.1016/j.nbd.2018.10.014
• 原著論文10: Tsuchiya M, et al.; A Japanese family with a novel nonsense mutation in the spastin gene associated with both cerebellar ataxia and cognitive impairment. ; J Neurol Sci. , 397 (1) , 114-116 (2019); 10.1016/j.jns.2018.12.025
• 原著論文11: Miyabayashi T, et al.; A novel homozygous mutation of the TFG gene in a patient with early onset spastic paraplegia and later onset sensorimotor polyneuropathy.; J Hum Genet. , 64 (2) , 171-176 (2019); 10.1038/s10038-018-0538-4
• 原著論文12: Nan H, et al.; Exome sequencing reveals a novel homozygous frameshift mutation in the CYP7B1 gene in a Japanese patient with SPG5. ; Intern Med. , 58 (5) , 719-722 (2019); 10.2169/internalmedicine.1839-18
• 原著論文13: Koh K, et al.; Decreasing 123I-ioflupane SPECT accumulation and 123I-MIBG myocardial scintigraphy upatake in a patient with a novel homozygous mutation in the ZFYVE26 gene.; Neurol Sci , 40 (2) , 429-431 (2019); 10.1007/s10072-018-3603-z
• 原著論文14: Koh K, et al.; PLA2G6-associated neurodegeneration presenting as a complicated form of hereditary spastic paraplegia.; J Hum Genet , 64 (1) , 55-59 (2019); 10.1038/s10038-018-0519-7

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2020-03-31

収支報告書

• 文献番号: 201442061Z