プリオン病及び遅発性ウイルス感染症の分子病態解明・治療法開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201442055A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症の分子病態解明・治療法開発に関する研究
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 山田 正仁(金沢大学 医薬保健研究域医学系 脳老化・神経病態学（神経内科学）)

研究分担者(所属機関)

• 水澤　　英洋(国立精神・神経医療研究センター 　病院)
• 八谷　如美(東京医科大学　医学部)
• 作道　章一(琉球大学　医学部)
• 坂口　末廣(徳島大学　疾患酵素学研究センター)
• 宮澤　光太郎(独立行政法人　農業・食品産業技術総合研究機構　動物衛生研究所)
• 毛利　資郎(東北大学大学院　医学系研究科)
• 堂浦　克美(東北大学大学院　医学系研究科)
• 田中　元雅(独立行政法人　理化学研究所)
• 桑田　一夫(岐阜大学　大学院　連合創薬医療情報研究科)
• 石橋　大輔(長崎大学　大学院　医歯薬学総合研究科)
• 堀内　基広(北海道大学　大学院　獣医学研究科)
• 桶本　優子（中村　優子）(国立感染症研究所)
• 濱口　毅(金沢大学　附属病院)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学　医学部)
• 堀田　博(神戸大学　大学院　医学研究科)
• 柳　雄介(九州大学　大学院　医学研究院)
• 澤　洋文(北海道大学　人獣共通感染症リサーチセンター)
• 西條　政幸(国立感染症研究所)
• 原　由紀子(杏林大学　医学部)
• 長嶋　和郎(北海道大学　大学院　医学研究科)
• 奴久妻　聡一(神戸市環境保健研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 難治性疾患等実用化研究（難治性疾患実用化研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 30,770,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

プリオン病、亜急性硬化性全脳炎(SSPE)、進行性多巣性白質脳症(PML)の分子病態を解明し、それに基づき治療法、感染及び発症予防法を確立することを目的とした。対象の3疾患は共に進行性で致死的な感染症であり、感染や発症のメカニズムの解明は極めて不十分であり治療法が確立していない。本研究により、これらの致死性感染症の感染や発症機序の解明を進展させ、早期診断法、治療法や発症・感染予防法の開発・確立に貢献する。

研究方法

本領域のエキスパートの医学研究者、獣医学者等を結集した融合的研究組織を構築し、対象となる3疾患ごとに分科会を設置し、分子病態解明と治療法開発、臨床試験あるいは臨床試験体制の構築等の研究を行った。対象3疾患の疫学研究、臨床病態の検討に基づく診断基準や診療ガイドライン等の作成にあたる厚生労働省・難治性疾患政策研究事業「プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究」班、及び「プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究」指定研究班と密接に連携しながら研究を推進した。

結果と考察

（１）プリオン病：プリオン病の神経変性に関与する標的分子を阻害する2つの新規化合物の同定、プリオン蛋白発現低下技術の確立、プリオン分解に関与する宿主因子の同定、スクレイピー発症同一個体内における複数のプリオンの混在の解明、CJD-V180I変異マウスの作成、治療薬開発のためのポストマイトティクな感染細胞モデルの確立、iPS細胞を神経細胞に分化させる新規化合物の発見、異種間プリオン感染能の異なる酵母プリオン凝集体の同定、プリオンへのIRF3を介した免疫応答におけるOct-1発現関与の解明、プリオン感染におけるケモカインCXCL10遺伝子発現上昇、ヒトニューロブラストーマPRNP欠損細胞の樹立、硬膜移植CJD例における脳血管Aβ沈着促進など、プリオン病の分子病態解明、治療法開発に成果を得た。これらには医薬品開発のシーズとなる5つの特許出願予定を含む。一方、患者登録によるプリオン病コンソーシアム(JACOP)の構築に基づき、臨床試験の問題点の検討、設計が進捗した。（２）SSPE：麻疹ウイルスの神経細胞への感染における変異F蛋白質による膜融合能の亢進を明らかにし、ウイルス受容体同定のための研究が進んだ。リバビリン脳室内持続投与療法の臨床試験が進行し薬物動態の解明が進んだ。（３）PML：脳病変における JCウイルス(JCV)の解析、oligodendroglioma細胞株におけるJCV持続感染系の開発、LAMP法によるJCVゲノムDNAの検出法の開発等で成果を得た。PMLに対するメフロキン臨床試験を推進し、メフロキンが有効な患者の特徴についての情報を蓄積した。

結論

プリオン病、SSPE、PMLの3疾患の分子病態解明・治療法開発研究において、新たな医薬品開発のシーズとなる成果を得た。また、プリオン病の臨床試験体制の構築、SSPEに対するリバビリン投与試験、PMLに対するメフロキン臨床試験が進捗した。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201442055C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: プリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の３疾患について分子病態解明、治療法開発研究が進展した。プリオン病については、I型インターフェロンシステムの自然免疫反応がプリオンの感染に対して抑制的に働くこと、SSPEについては、麻疹ウイルスF蛋白質に構造を不安定化させ膜融合能を亢進させるような変異が起こることが重要であること、PMLについては、腎臓由来培養システムにおけるarchetype JCVの持続感染研究等で成果を得た（Ishibashi et al. Brain 2019他）。
• 臨床的観点からの成果: 遺伝性プリオン病の遺伝的リスク保有未発症者を対象とし遺伝子検査までを第一段階、発症までのフォローアップ調査を第二段階とする研究がスタートした。遺伝性プリオン病に対する予防介入研究をめざした、発症年齢に関する国際共同研究（Minikel et al. Neurology 2019）、世界で初めて実施された、SSPE患児3人への皮下埋込持続注入ポンプによる髄腔内リバビリン持続注入療法の報告（Miyazaki et al. Pediatr Infect Dis J. 2019）が国際誌に掲載された。
• ガイドライン等の開発: プリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）それぞれの診療ガイドライン2020年版の発刊に向けた編集作業を推進し、暫定版を作成しパブコメを求める段階に進んだ。
• その他行政的観点からの成果: 研究成果を活用し、プリオン病及びPMLのサーベイランス研究、SSPEの調査研究、プリオン病についてはプリオン病臨床研究コンソーシアム(JACOP)によるプリオン病自然歴調査が進捗した。これらのデータは、それぞれの疾患の感染防止対策に貢献した。
• その他のインパクト: PRION2018（サンジエゴ、スペイン）に協力し、APPS2018（東京）を開催し、我が国におけるプリオン病の理解の向上に貢献した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 127件
• その他論文(和文): 61件
• その他論文(英文等): 27件
• 学会発表(国内学会): 163件
• 学会発表(国際学会等): 99件
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 12件
• その他成果(普及・啓発活動): 19件 ; 研究班ホームページ http://neurology.w3.kanazawa-u.ac.jp

特許

• 特許の名称: レーザーマイクロダイセクター及びレーザーマイクロダイセクション方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-008946 ; 発明者名: 八谷如美、紋川亮 ; 権利者名: 東京都産業技術研究センター、東京医科大学 ; 出願年月日: 20160120 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: プリオン病治療薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2018-177224 ; 発明者名: 石橋大輔、西田教行、水田賢志、石川岳志 ; 権利者名: 国立大学法人長崎大学 ; 出願年月日: 20180921 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 抗ウイルス剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-007435 ; 発明者名: 堀田博, Alaa Mostafa Hassan Ahmed, Moustafa M. ; 権利者名: Sarhan, Lourival Domingos Possani Postay, Mohamed Ahmed Abdel-Rahman. 堀田博 ; 出願年月日: 20160118 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: コンフォメーション病薬スクリーニング用細胞の製造方法及びコンフォメーション病薬スクリーニング方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-094104 ; 発明者名: 堂浦克美、逆瀬川裕二 ; 権利者名: 国立大学法人東北大学 ; 出願年月日: 20160509 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, et al.; Significant associateon of cadaveric dura mater grafting with subpial A deposition and meningeal amyloid amigopathy.; Acta Neuropathol , 132 , 313-315 (2016); doi: 10.1007/s00401-016-1588-3.
• 原著論文2: Ae R, Hamaguchi T, Nakamura Y, et al.; Update: Dura Mater Graft-Associated Creutzfeldt–Jakob Disease, Japan, 1975–2017. ; MMWR Morb Mortal Wkly Rep , 67 (9) , 274-278 (2018); doi: 10.15585/mmwr.mm6709a3.
• 原著論文3: Ishibashi D, Homma T, Nakagaki T, et al.; Type I interferon protects neurons from prions in in vivo models.; Brain , 142 , 1035-1050 (2019); doi: 10.1093/brain/awz016.
• 原著論文4: Ohhashi Y, Yamaguchi Y, Kurahashi H, et al.; Molecular basis for diversification of yeast prion strain conformation, ; Proc Natl Acad Sci USA , 115 , 2389-2394 (2018); doi: 10.1073/pnas.1715483115.
• 原著論文5: Chida J, Hideyuki Hara H, Masashi Yano M, et al.; Prion protein protects mice from lethal infection with Influenza A viruses.; PLOS Pathogens , 14 , e1007049 - (2018); doi: 10.1371/journal.ppat.1007049
• 原著論文6: Kobayashi A, Matsuura Y, Iwaki T, et al. ; Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease MM1+2C and MM1 are Identical in transmission properties. ; Brain Pathol , 26 , 95-101 (2015); doi: 10.1111/bpa.12264.
• 原著論文7: Kobayashi A, Matsuura Y, Takeuchi A, et al.; A domain responsible for spontaneous conversion of bank vole prion protein. ; Brain Pathol , 29 , 155-163 (2019); doi: 10.1111/bpa.12638.
• 原著論文8: Honda RP, Xu M, Yamaguchi KI, et al.; A native-like intermediate serves as a branching point between the folding and aggregation pathways of the mouse prion protein.; Structure , 1 (23) , 1735-1742 (2015); doi:10.1016/j.str.2015.07.001.
• 原著論文9: Takeuchi A, Kobayashi A, Parchi P, et al.; Distinctive properties of plaque-type dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease in cell-protein misfolding cyclic amplification. ; Lab Invest , 96 , 581-587 (2016); doi: 10.1038/labinvest.2016.27.
• 原著論文10: Sato Y, Watanabe S, Fukuda Y, et al.; Cell-to-Cell Measles Virus Spread between Human Neurons Is Dependent on Hemagglutinin and Hyperfusogenic Fusion Protein. ; J Virol , 92 , e02166-17 (2018); doi: 10.1128/JVI.02166-17.
• 原著論文11: Sano K, Atarashi R, Ishibashi D, et al. ; Conformational properties of prion strains can be transmitted to recombinant prion protein fibrils in real-time quaking-induced conversion. ; J Virol , 88 (20) , 11791-11801 (2014); doi: 10.1128/JVI.00585-14.
• 原著論文12: Nishizawa K, Oguma A, Kawata M, et al. ; Efficacy and mechanism of a glycoside compound inhibiting abnormal prion protein formation in prion-infected cells: implications of interferon and phosphodiesterase 4D interacting protein. ; J Virol , 88 (8) , 4083-4099 (2014); doi: 10.1128/JVI.03775-13.
• 原著論文13: Watanabe S, Ohno S, Shirogane Y, et al. ; Measles virus mutants possessing the fusion protein with enhanced fusion activity spread effectively in neuronal cells, but not in other cells, without causing strong cytopathology. ; J Virol , 89 (5) , 2710-2717 (2015); doi: 10.1128/JVI.03346-14.
• 原著論文14: Kobayashi A, Parchi P, Yamada M, et al.; Transmission properties of atypical creutzfeldt-jakob disease; a clue to disease etiology?; J Virol , 89 (7) , 3939-3946 (2015); doi: 10.1128/JVI.03183-14.
• 原著論文15: Homma T, Ishibashi D, Nakagaki T, et al. ; Persistent prion infection disturbs the function of Oct-1, resulting in the down-regulation of murine interferon regulatory factor-3. ; Sci Rep , 4 , 6006- (2014); doi: 10.1038/srep06006.
• 原著論文16: Homma T, Ishibashi D, Nakagaki T, et al. ; Ubiquitin-specific protease 14 modulates degradation of cellular prion protein.; Sci Rep , 5 , 11028- (2015); doi: 10.1038/srep11028.
• 原著論文17: Mori T, Atarashi R, Furukawa K, et al.; A direct assessment of human prion adhered to steel wire using real-time quaking-induced conversion.; Sci Rep , 6 , 24993- (2016); doi: 10.1038/srep24993.
• 原著論文18: Shirai S, Yabe I, Kano T, et al. ; Usefulness of 11C-methionine-positron emission tomography for the diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy. ; J Neurol , 261 (12) , 2314-2318 (2014); doi: 10.1007/s00415-014-7500-y.
• 原著論文19: Shishido-Hara, Y, Yazawa T, Nagane M, et al. ; JC virus inclusions in progressive multifocal leukoencephalopathy: Scaffolding promyelocytic leukemia nuclear bodies grow with cell cycle transition through an s-to-g2-like state in enlarging oligodendrocyte nuclei. ; J Neuropathol Exp Neurol , 75 (5) , 442-453 (2014); doi: 10.1097/NEN.0000000000000066.
• 原著論文20: Miyazawa K, Masujin K, Matsuura Y, et al.; Interspecies transmission to bovinized transgenic mice uncovers new features of a CH1641-like scrapie isolate. ; Vet Res , 49 , 116- (2018); doi: 10.1186/s13567-018-0611-1.

公開日・更新日

• 公開日: 2016-04-27
• 更新日: 2019-06-06

収支報告書

• 文献番号: 201442055Z