ＰＲＤＭ１４を標的とする革新的核酸治療による難治性がん克服のための実用化に関する臨床研究

文献情報

文献番号

201438106A

報告書区分

総括

研究課題名

ＰＲＤＭ１４を標的とする革新的核酸治療による難治性がん克服のための実用化に関する臨床研究

課題番号

-

研究年度

平成26(2014)年度

研究代表者(所属機関)

谷口　博昭(東京大学　医科学研究所)

研究分担者(所属機関)

長村　文孝(東京大学　医科学研究所)
今井　浩三(東京大学　医科学研究所)
片岡　一則(東京大学　大学院工学系研究科)
西山　伸宏(東京工業大学　資源化学研究所)
岩瀬　哲(東京大学　医科学研究所)
野島　正寛(東京大学　医科学研究所)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野【委託費】革新的がん医療実用化研究

研究開始年度

平成26(2014)年度

研究終了予定年度

平成26(2014)年度

研究費

153,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

PRDM14分子は乳がん等の幹細胞性に関与するため、本分子の治療応用によりがんの再発・遠隔転移を抑制することを目的とした。本分子が核内転写因子であるため核酸創薬を目指し、その多くの困難性を克服することを目的とした。最終的に日本発のオリジナルな標的に対する世界初のがんを対象とした核酸医薬の医師主導治験へ展開し薬事申請へ繋げる。

研究方法

A)PRDM14分子を標的とした核酸医薬のPOC取得
①乳がん、膵がんの複数の培養細胞・初代培養細胞を用い、次世代型シークエンサーによるChIP-seq、高性能FCMによる表面抗原解析、免疫組織学的検討を行った。
②キメラ型RNAiを用いて、多角的なin vitro実験（MTT assay, Growth assay, SP分画、アポトーシス評価等）を介して最適のRNAi配列を見出した。
③数種の核酸医薬用DDSを②と共に評価した。蛍光標識を使用したspheroidによる腫瘍深部への到達能、血中での滞留能評価、臓器への集積性評価、マウス腫瘍モデル（静注）における腫瘍への到達・抗腫瘍効果で評価。
B)本分子に関する臨床検体POC取得
①乳がん・膵がんの組織・患者血清を入手（倫理審査済）。
②qRT-PCR、発現マイクロアレイ、免疫組織化学法により臨床病理学的因子との関連性を評価。
③血清コンパニオンマーカーの候補を発現マイクロアレイ法で分泌タンパク質に注目し選定、患者血清を使用してサスペンションアレイによる液性因子解析で絞り込む。

C)核酸医薬のGMP製造
①国内外の企業の品質試験・生産能を評価、キメラRNAi GMP製造を行う企業を決定、GLP試験に供している。
②Unit PICのGMP製造は（株）日油と製造検討。
D)核酸医薬のGLP試験
①PMDAへの事前相談、海外の規制当局の情報を収集。
②非標識キメラRNAiのLC-MS/MSを使用した検出。
③GLP試験の実施。GMP準拠でラット・サル使用し、(a)分析試験・TKバリデーション、(b) キメラRNAi単独毒性・用量設定試験。
E) 医師主導治験の準備・計画
①長村（医科研）を中心に定期的に会合。
②治験プロトコール原案を作成。
③治験コーディネーター、及び生物統計専門家を確保。

上記に関しては、倫理面への配慮として、各種法令を順守するとともに、各所属機関委員会の審議を実施している。

結果と考察

我々は、PRDM14が乳癌において癌部特異的に発現亢進し、腫瘍の悪性形質に関連することを証明していた。それを基盤に、がん幹細胞を標的とした核酸医療を確立し、日本発の革新的な難治性癌の治療としてPOCを取得、臨床試験へと進めることを目標として以下の成果を得た。

結論

本分子はがんの幹細胞性に関与し、PRDM14分子の治療応用によりこれらの再発・遠隔転移を抑制することが可能である。本核酸医薬品は、既存抗癌剤の効果増強、再発、遠隔転移の撲滅に繋がり医療現場における必要度は高い。
製剤化を視野に入れた製造体制を構築し今後の核酸創薬に大きく貢献できる。世界初の核酸医薬であるが、その結果、核酸医薬の標準化・指針が得られ、日本発の核酸創薬に大きく貢献できる。