小児期発症脊髄性筋萎縮症に対するバルプロ酸ナトリウム多施設共同医師主導治験準備研究

文献情報

• 文献番号: 201415030A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児期発症脊髄性筋萎縮症に対するバルプロ酸ナトリウム多施設共同医師主導治験準備研究
• 課題番号: H25-難治等(難)-一般-022
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 斎藤 加代子(東京女子医科大学 医学部)
• 研究分担者(所属機関): -
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成25(2013)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 101,693,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

文献情報

• 文献番号: 201415030B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小児期発症脊髄性筋萎縮症に対するバルプロ酸ナトリウム多施設共同医師主導治験準備研究
• 課題番号: H25-難治等(難)-一般-022
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 斎藤 加代子(東京女子医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 西尾　久英(神戸大学大学院医学研究科地域社会医学・健康科学講座疫学分野)
• 齊藤　利雄(国立病院機構刀根山病院神経内科・小児神経内科)
• 加藤　善一郎(岐阜大学大学院医学系研究科)
• 野本　明男(公益財団法人微生物化学研究会微生物化学研究所)
• 中島　孝(独立行政法人国立病院機構新潟病院神経内科)
• 中野　今治(都立神経病院)
• 荒川　正行(公益財団法人微生物化学研究会微生物化学研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成25(2013)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

小児期発症の難治性疾患である脊髄性筋萎縮症（SMA）の病態修飾治療を目的として、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害効果によるSMN蛋白質増加を期待したバルプロ酸ナトリウム(VPA)を用いる多施設共同医師主導治験準備研究（ステップ1）を実施した。

研究方法

１）医師主導治験実施体制の確立
治験実施体制を整備し、治験実施に至った。治験薬提供者（興和）より治験薬概要書、治験薬（VPA、プラセボ）、大塚製薬より併用薬（l-carnitine）を入手、外部委託会社とモニタリング、監査、データマネジメント、統計解析の契約を行った。補償保険および弁護士との契約締結をした。治験実施計画書、各種手順書作成、PMDA事前面談、対面助言、IRB審査を受け治験届を提出し、2014年6月30日から2015年1月27日まで、多施設共同医師主導治験（phaseⅡa,探索的試験）を実施した。
２）SMN定量法を確立
線維芽細胞とリンパ芽球におけるSMN定量法（特願2014-076985）を確立した(Arakawa et al. BBRC 2014)。
３）SMAにおける運動機能評価法の均霑化
CHOP INTENDとHFMSEのトレーニングを2回実施して、修了証受領者を評価者とする体制とした。
４）多施設共同医師主導治験の実施
　多施設共同非盲検非対照試験phase IIa（探索的治験）として、8歳未満のSMN遺伝子変異が証明されているI、II、III型の患者を対象に、東京女子医科大学と国立病院機構刀根山病院で実施した(日医治促ID:JMAIIA00190)。主要評価項目は、イメージングフローサイトメトリー法によるSMN蛋白定量、副次評価項目は、SMN2mRNA定量、体重、PedsQL、運動機能評価（HFMSE、CHOP INTEND）とした。PMDA対面助言を受け、13例の8歳未満のI、II、III型SMA患児を対象とした。l-carnitineを併用した。安全性評価としてVPA血中濃度、アンモニア値測定を行った。

結果と考察

東京女子医科大学病院にて9例、国立病院機構刀根山病院にて4例を治験登録、2014年6月3日に治験届提出、7月23日に症例登録開始、2015年1月21日まで非盲検治験を実施した。2015年1月23日にデータ固定、3月に解析報告、6月に総括報告完了予定である。治験実施計画書から逸脱した被験者はいなかった。また、治験実施計画書に従って治験薬が投与・服用されている事をモニタリングにより確認した。
　主要評価項目は、SMN蛋白質定量によりVPAによるSMN蛋白質増加傾向(p=0.0574)をみたが、前観察期から服用開始12週の変化量に有意差はなかった。副次評価項目のSMN2mRNA定量において、FL-SMN Transcriptsは前観察期からの平均変化量は、8週目（p<0.001）、12週目(P=0.002)ともに有意に増加した。FL/Delta7の前観察期からの平均変化量は、8週目（p=o.021）、12週目(p=0.001)と有意に増加した。PedsQLは、保護者用では治験前後の有意差はなかったが、幼児・低学年レポートは4週目(P=0.031)、12週目(p=0.008)と有意に増加した。HFMSEは服用開始12週目(p=0.027)、治療終了4週後(p=0.004)で有意に増加した。CHOP INTENDでは服用開始12週目(p=0.063)、治療終了4週後(p=0.063)と有意な差はなかった。

結論

本治験より、発症後早期の小児への投与が有効と考え、多施設共同医師主導治験（phaseIIb,検証的試験）を二重盲検対照試験として計画する。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415030C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療戦略には、病態のより詳細な自然歴の解析と治療効果の評価法としてのバイオマーカー開発は必須である。SMAの病態を到達運動機能により細分類し、各亜分類間での運動機能喪失速度の有意差を示した。本事業もしくは後継事業で実施した一連の医師主導治験を通じて、末梢血血球細胞中のSMN蛋白量をイメージングフローサイトメーターを用いて測定する方法を開発した。汎用性のある測定機器の開発を産学連携により推進し、体外診断薬とした薬事承認を得て実用化することを目指している。
• 臨床的観点からの成果: 脊髄性筋萎縮症（SMA）の病態修飾治療を目的として、ヒストン脱アセチル化酵素阻害効果によるSMN蛋白質増加を期待したバルプロ酸ナトリウムを用いる多施設共同医師主導治験（PhaseIIa 探索的試験）を実施した。本事業終了後には、本試験結果を基にPMDAとの事前面談・対面助言を経て、PhaseIIb 検証的試験および継続投与試験を医師主導治験として実施し、長期投与試験を企業治験として実施している。2017年3月にはオーファン指定も得ており、承認申請を2018年度中に行うことを目指している。
• ガイドライン等の開発: 厚生労働科学研究費補助金の難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）において、脊髄性筋萎縮症の診療ガイドライン作成委員会を立ち上げ、2018年5月12日に第一回目を開催した。
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: 患者レジストリであるSMARTコンソーシアムの運営と共に患者関係者へSMARTニュースレターをこれまでに第5号まで発行している。また医師主導治験として実施したPhaseIIb 検証的試験および継続投与試験の終了後、2018年2月25日に公開シンポジウムを東京にて開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件
• 原著論文（英文等）: 14件
• その他論文(和文): 13件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 47件
• 学会発表(国際学会等): 4件
• その他成果(特許の出願): 9件 ; 国内基礎出願3件。3件中の2件はPCT出願。PCT出願1件は更に国内移行4件。
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 11件 ; 運動機能評価研修会:2014年1月18日（土）,2014年7月19日（土）,2015年9月12日（土） 、SMARTコンソーシアムHP: http://www.sma-rt.org/

特許

• 特許の名称: SMNタンパク質の発現を検出する方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-076985, PCT/JP2015/060662, 特願2016-511649, 15/300456, 15773282.7, 201580022715.X ; 発明者名: 斎藤加代子、荒川玲子、荒川正行、野本明男 ; 権利者名: 学校法人東京女子医科大学、公益財団法人微生物化学研究会 ; 出願年月日: 20140403 ; 国内外の別: 国内,外国PCT経由

• 特許の名称: 運動分析装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2015/094449 ; 発明者名: 加藤善一郎、松丸直樹、秋山治彦、宮本敬、青木隆明、加藤忠幸、服部良、清水紀仁、四井康喬、村瀬仁 ; 権利者名: 岐阜大学、（株）アニマ ; 出願年月日: 20150501 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: SMNタンパク質の核内構造体の発現解析方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-103482, PCT/JP2017/019165 ; 発明者名: 斎藤加代子、荒川玲子、荒川正行 ; 権利者名: 学校法人東京女子医科大学、公益財団法人微生物化学研究会 ; 出願年月日: 20160524 ; 国内外の別: 国内,外国PCT出願

• 特許の名称: SMNタンパク質の発現を検出する方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特許第9470572号 ; 発明者名: 斎藤加代子、荒川玲子、荒川正行、野本明男 ; 権利者名: 学校法人東京女子医科大学、公益財団法人微生物化学研究会 ; 出願年月日: 20140403 ; 取得年月日: 20170331 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nurputra DK, Lai PS, Harahap NI, et al.; Spinal muscular atrophy: From gene discovery to clinical trials; Ann Hum Genet , 77 (5) , 435-463 (2013); 10.1111/ahg.12031.
• 原著論文2: 久保祐二、伊藤万由理、青木亮子他; 脊髄性筋萎縮症におけるSMN遺伝子のコピー数解析と遺伝カウンセリングへの応用; 日本遺伝カウンセリング学会誌 , 35 (3) , 233-239 (2014)
• 原著論文3: 齊藤利雄; 神経筋疾患による脊柱変形に対する脊椎外科治療アンケート調査; J Spine Res , 5 (1) , 18-23 (2014)
• 原著論文4: Arakawa M, Arakawa R, Tatsumi S, et al.; A novel evaluation method of survival motor neuron protein as a biomarker of spinal muscular atrophy by imaging flow cytometry; Biochem Biophys Res Commun , 453 (3) , 368-374 (2014); 10.1016/j.bbrc.2014.09.087.
• 原著論文5: Yamamoto T, Sato H, Lai PS, et al.; Intragenic mutations in SMN1 may contribute more significantly to clinical severity than SMN2 copy numbers in some spinal muscular atrophy (SMA) patients; Brain Dev , 36 (10) , 914-920 (2014); 10.1016/j.braindev.2013.11.009.
• 原著論文6: Harahap NI, Takeuchi A, Yusoff S, et al.; Trinucleotide insertion in the SMN2 promoter may not be related to the clinical phenotype of SMA; Brain Dev (2014); 10.1016/j.braindev.2014.10.006.
• 原著論文7: Kubo Y, Nishio H, Saito K.; A new method for SMN1 and hybrid SMN gene analysis in spinal muscular atrophy using long-range PCR followed by sequencing; J Hum Genet , 60 (5) , 233-239 (2015); 10.1038/jhg.2015.16
• 原著論文8: Kato N, Sa’adah N, Rochmah MA, et al.; SMA screening system using dried blood spots on filter pater: Application of COP-PCR to the SMN1 deletion test; Kobe J Med Sci , 60 (4) , E78-E85 (2015)
• 原著論文9: Sa’adah N, Harahap NIF, Nurputra DK, et al.; A rapid, accurate and simple screening method for spinal muscular atrophy: High-resolution melting analysis using dried blood spots on filter paper; Clin Lab , 61 , 575-580 (2015); 10.7754/Clin.Lab.2014.141008
• 原著論文10: Yamada H, Nishida Y, Maihara T, et al.; Two Japanese patients with SMA type 1 suggest that axonal-SMN may not modify the disease severity; Pediatr Neurol , 52 (6) , 638-641 (2015); 10.1016/j.pediatrneurol.2015.02.023.
• 原著論文11: Saito T, Nurputra DK, Harahap NI,et al.; A study of valproic acid for patients with spinal muscular atrophy; Neurol Clin Neurosci , 3 (2) , 49-57 (2015); 10.1111/ncn3.140
• 原著論文12: Arakawa R, Arakawa M, Kaneko K, Otsuki N, Aoki R, Saito K; Imaging Flow Cytometry Analysis to Identify Differences of Survival Motor Neuron Protein Expression in Patients With Spinal Muscular Atrophy ; Pediatric Neurology , 61 , 70-75 (2016)
• 原著論文13: Kitamura Y, Kondo E, Urano M, Aoki R, Saito K; Target resequencing of neuromuscular disease-related genes using next-generation sequencing for patients with undiagnosed early-onset neuromuscular disorders; J Hum Genet , 61 , 931-942 (2016)
• 原著論文14: Kaneko K, Arakawa R, Urano M, Aoki R, Saito K; Relationships between long-term observations of motor milestones and genotype analysis results in childhood-onset Japanese spinal muscular atrophy patients; Brain&Development , 39 (9) , 763-773 (2017); 10.1016/j.braindev.2017.04.018
• 原著論文15: ArRochmah M,Harahap NIF,Niba ETE,et al.; Genetic screening of spinal muscular atrophy using a real-time modified COP-PCR technique with dried blood-spot DNA; Brain&Development , 39 (9) , 774-782 (2017); 10.1016/j.braindev.2017.04.015
• 原著論文16: Harahap NI,Niba ET,Rochmah MA,et al.; Intron-retained transcripts of the spinal muscular atrophy genes, SMN1 and SMN2; Brain&Development (2018); 10.1016/j.braindev.2018.03.001

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2018-06-07

収支報告書

• 文献番号: 201415030Z