文献情報
文献番号
201411030A
報告書区分
総括
研究課題名
難治性がんに対するがん幹細胞標的ペプチドワクチン療法の開発
課題番号
H23-実用化（がん）-一般-007
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
佐藤 昇志(札幌医科大学 医学部)
研究分担者(所属機関)
- 鳥越 俊彦(札幌医科大学 医学部)
- 平田 公一(札幌医科大学 医学部)
- 水口 徹(札幌医科大学 医学部)
- 島 宏彰(札幌医科大学 医学部)
- 釣田 義一郎(東京大学医科学研究所)
- 安井 寛(東京大学医科学研究所)
- 和田 聡(神奈川県立がんセンター)
- 松本 美佐子(北海道大学)
- 杉田 修(北海道大学)
- 田村 保明(北海道大学)
- 廣橋 良彦(札幌医科大学 医学部)
- 塚原 智英(札幌医科大学 医学部)
- 金関 貴幸(札幌医科大学 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 がん対策推進総合研究
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
174,727,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
H25年10月より前期第2相試験を開始。対象疾患を進行膵臓がんに絞り、SVN-2B・インターフェロン併用投与の有効性を検証する目的で無作為化二重盲検３群間比較試験を実施している。本年度は、第2相試験をできるだけ早期に終了し、製薬企業へ導出することを目標とした。
分担研究としては、(1) GMP治験薬製造、(2) 治験実施研究、(3) 免疫モニタリングおよび病理組織検査、(4) OR7C1ペプチド前臨床研究、(5) アジュバンド開発研究、をそれぞれ分担して実施した。
分担研究としては、(1) GMP治験薬製造、(2) 治験実施研究、(3) 免疫モニタリングおよび病理組織検査、(4) OR7C1ペプチド前臨床研究、(5) アジュバンド開発研究、をそれぞれ分担して実施した。
研究方法
本研究では次に挙げるI～Vの課題に対し分担研究組織で取り組む。
I.SVN-2Bペプチドワクチンの医師主導治験実施研究
II.GMP治験薬製造
III.ワクチン被験者の腫瘍病理組織検査と免疫モニタリング解析
IV.OR7C1ペプチドワクチンの前臨床試験と非臨床POC取得
V.ペプチドワクチンの新規RNAアジュバント開発
I.SVN-2Bペプチドワクチンの医師主導治験実施研究
II.GMP治験薬製造
III.ワクチン被験者の腫瘍病理組織検査と免疫モニタリング解析
IV.OR7C1ペプチドワクチンの前臨床試験と非臨床POC取得
V.ペプチドワクチンの新規RNAアジュバント開発
結果と考察
結果
I.SVN-2Bペプチドワクチン医師主導治験実施研究
(1)神奈川県立がんセンターの追加
治験早期終了を目指して、第３番目の治験実施機関として、H26.10月より、神奈川県立がんセンターが追加された。
(2)被験者登録数の推移
H27.3月までの被験者登録数は54例、治験薬投与症例数は48例に達した。
(3)SAE発生状況
治験薬との因果関係のあるSAEの発生はない。
(4)定期治験進捗会議の開催
(5)症例検討会議と合同進捗会議の開催
2-3ヵ月毎に症例検討会議と合同進捗会議を開催。H26年度は5回開催した。
(6)製薬企業との連携会議
（株）東レの医薬事業部門担当者と、治験の進捗について連携会議を3回開催した。H26.5.27、H26.11.14、H27.3.25
(7)外部監査の実施
信頼性保証のため、GCPに関する外部監査を実施した。
(8)統計解析計画書の策定
第2相試験結果分析のための統計解析に関して計画書を策定した。
II.GMP治験薬製造
(1) GMPに準拠した施設・体制・手順書のもとに、SVN-2Bペプチド原薬の溶解、滅菌、濃度調整を行い、治験薬として製造した。この他に、ペプチドプラセボ薬、インターフェロン製剤(STI-01)、インターフェロンプラセボ薬、の各薬剤を製造し、各治験実施機関に搬送、低温管理を実施した。H26年度には3回の製造を実施した。
(2) GMP治験薬製造に関する外部監査を3回実施
III. 腫瘍病理組織検査と免疫モニタリング解析
(1) 被験者選択基準であるHLA遺伝子検査（簡易検査）と、腫瘍組織のSurvivinおよびHLA class I免疫組織検査を実施した。
(2) 治験薬投与前後の被験者末梢血リンパ球を凍結保存し、免疫モニタリング解析を実施した。
IV. OR7C1ペプチドワクチンの前臨床試験と非臨床POC取得
(1) OR7C1-A24ペプチドの溶解試験、安定性試験、CTL誘導試験を実施。
(2) OR7C1-A02/24ペプチドのCTL誘導試験を実施。
V. ペプチドワクチンの新規RNAアジュバント開発
新規TLR3リガンドRNAアジュバンドARNAXの大量化学合成技術を開発し、合成ARNAXを用いて非臨床POCを取得した。さらに、poly I:Cと比較して、毒性や炎症作用が低減されていることが確認された。
考察
神奈川県立がんセンターの追加によって被験者登録数が加速し、当初の計画より若干遅れるものの、H27年度第3四半期には治験が終了できる見込みである。
治験登録された進行膵臓がん症例に関して、第1相試験と比較すると、第2相試験ではStage 4b症例が大部分を占め、登録時点における被験者PSが第１相試験よりも低い傾向が顕著である。登録時点でPSが良好であったとしても、治験薬投与開始後早期に全身状態が悪化し、SAEのために治験を中止せざるを得ない症例の頻度が高い。
これまでの研究から、がんワクチンの効果が発現するのは少なくとも3回投与以後であることから、6週間以内の脱落は、治験薬の効果を正確に反映していないことが危惧される。今後、効果判定時期と基準の見直しが必要になると思われる。また、化学療法の前に試験できることが望まれる。
北海道大学分担研究グループ松本らは、新規RNAアジュバントの開発に成功した。今後、ヒト細胞を用いたin vitro薬効試験および前臨床安全性試験を経て、治験に移行することを目指す。製薬企業との連携も必要である。
I.SVN-2Bペプチドワクチン医師主導治験実施研究
(1)神奈川県立がんセンターの追加
治験早期終了を目指して、第３番目の治験実施機関として、H26.10月より、神奈川県立がんセンターが追加された。
(2)被験者登録数の推移
H27.3月までの被験者登録数は54例、治験薬投与症例数は48例に達した。
(3)SAE発生状況
治験薬との因果関係のあるSAEの発生はない。
(4)定期治験進捗会議の開催
(5)症例検討会議と合同進捗会議の開催
2-3ヵ月毎に症例検討会議と合同進捗会議を開催。H26年度は5回開催した。
(6)製薬企業との連携会議
（株）東レの医薬事業部門担当者と、治験の進捗について連携会議を3回開催した。H26.5.27、H26.11.14、H27.3.25
(7)外部監査の実施
信頼性保証のため、GCPに関する外部監査を実施した。
(8)統計解析計画書の策定
第2相試験結果分析のための統計解析に関して計画書を策定した。
II.GMP治験薬製造
(1) GMPに準拠した施設・体制・手順書のもとに、SVN-2Bペプチド原薬の溶解、滅菌、濃度調整を行い、治験薬として製造した。この他に、ペプチドプラセボ薬、インターフェロン製剤(STI-01)、インターフェロンプラセボ薬、の各薬剤を製造し、各治験実施機関に搬送、低温管理を実施した。H26年度には3回の製造を実施した。
(2) GMP治験薬製造に関する外部監査を3回実施
III. 腫瘍病理組織検査と免疫モニタリング解析
(1) 被験者選択基準であるHLA遺伝子検査（簡易検査）と、腫瘍組織のSurvivinおよびHLA class I免疫組織検査を実施した。
(2) 治験薬投与前後の被験者末梢血リンパ球を凍結保存し、免疫モニタリング解析を実施した。
IV. OR7C1ペプチドワクチンの前臨床試験と非臨床POC取得
(1) OR7C1-A24ペプチドの溶解試験、安定性試験、CTL誘導試験を実施。
(2) OR7C1-A02/24ペプチドのCTL誘導試験を実施。
V. ペプチドワクチンの新規RNAアジュバント開発
新規TLR3リガンドRNAアジュバンドARNAXの大量化学合成技術を開発し、合成ARNAXを用いて非臨床POCを取得した。さらに、poly I:Cと比較して、毒性や炎症作用が低減されていることが確認された。
考察
神奈川県立がんセンターの追加によって被験者登録数が加速し、当初の計画より若干遅れるものの、H27年度第3四半期には治験が終了できる見込みである。
治験登録された進行膵臓がん症例に関して、第1相試験と比較すると、第2相試験ではStage 4b症例が大部分を占め、登録時点における被験者PSが第１相試験よりも低い傾向が顕著である。登録時点でPSが良好であったとしても、治験薬投与開始後早期に全身状態が悪化し、SAEのために治験を中止せざるを得ない症例の頻度が高い。
これまでの研究から、がんワクチンの効果が発現するのは少なくとも3回投与以後であることから、6週間以内の脱落は、治験薬の効果を正確に反映していないことが危惧される。今後、効果判定時期と基準の見直しが必要になると思われる。また、化学療法の前に試験できることが望まれる。
北海道大学分担研究グループ松本らは、新規RNAアジュバントの開発に成功した。今後、ヒト細胞を用いたin vitro薬効試験および前臨床安全性試験を経て、治験に移行することを目指す。製薬企業との連携も必要である。
結論
H27年度内のできるだけ早期に治験を終了し、H28年度に製薬企業へ導出できるよう、治験を継続・遂行する。
公開日・更新日
公開日
2015-09-08
更新日
-