胎児・新生児肺低形成の診断・治療実態に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324072A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 胎児・新生児肺低形成の診断・治療実態に関する調査研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-034
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 臼井 規朗(大阪大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 田口　智章(九州大学　大学院医学研究院　小児外科学分野)
• 左合　治彦(国立成育医療研究センター　周産期・母性診療センター)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学　外科学・小児外科)
• 北川　博昭(聖マリアンナ医科大学　小児外科)
• 鈴木　貞夫(名古屋市立大学院　医学研究科　公衆衛生学分野)
• 前田　貢作(自治医科大学　医学部外科学講座　小児外科学部門)
• 奥山　宏臣(兵庫医科大学　小児外科)
• 田中　守(聖マリアンナ医科大学　産婦人科)
• 西島　栄治(神戸大学大学院　外科学講座　小児外科分野)
• 早川　昌弘(名古屋大学医学部附属病院　総合周産期母子医療センター　新生児科)
• 金森　豊(国立成育医療研究センター　臓器運動器病態外科部)
• 立浪　忍(聖マリアンナ医科大学　医学教育文化部門)
• 稲村　昇(大阪府立母子保健総合医療センター　小児循環器科)
• 中村　知夫(国立成育医療研究センター　周産期センター　新生児科)
• 五石　圭司(国立成育医療研究センター　周産期センター　新生児科)
• 広部　誠一(東京都立小児総合医療センター　外科)
• 渕本　康史(国立成育医療研究センター　臓器運動器病態外科部)
• 高橋　雄一郎(国立病院機構長良医療センター　産科)
• 松岡　健太郎(国立成育医療研究センター　病理診断部)
• 石井　桂介(大阪府立母子保健総合医療センター　産科)
• 湯元　康夫(九州大学病院　総合周産期母子医療センター)
• 吉田　英生(千葉大学大学院　医学研究院　小児外科)
• 増本　幸二(筑波大学　医学医療系小児外科)
• 川瀧　元良(神奈川県立こども医療センター　新生児科)
• 漆原　直人(静岡県立こども病院　小児外科)
• 木村　修(京都府立医科大学　大学院小児外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 27,554,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

二次的に発症する胎児・新生児肺低形成（以下本症）は、先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、胎児胸水、胎児尿路閉塞性疾患などに随伴して発症する呼吸器系の希少難治性疾患群を形成している。すなわち、これらの肺低形成では胎児期に何らか別の異常が原因となり肺の発達・発育が阻害された状態を示す。本調査研究の目的は、本症（先天性横隔膜ヘルニア・先天性嚢胞性肺疾患・胎児胸水・胎児尿路閉塞性疾患）の診断と治療の実態を明らかにしたうえで、各疾患における胎児治療の適応基準を定めるとともに、今後胎児治療を推進していくための基礎的データを集積することである。

研究方法

先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、胎児胸水、胎児尿路閉塞性疾患について、多施設共同研究あるいは全国調査によって後方視的コホート観察研究を行った。先天性横隔膜ヘルニアについては平成23年度に作成したデータベースを利用した。他の３疾患は、共通のデータセンターを設置して疾患ごとに作成した症例調査票を用いて症例データを収集した。子宮内胎児死亡、生後30日の生死、合併症のない退院などをアウトカムとし、出生前診断所見、胎児治療、出生に関連した所見、呼吸及び循環に関する所見、手術や治療法、合併症に関する所見を検討した。

結果と考察

先天性横隔膜ヘルニアは、二次調査にて614症例が調査された。重篤な先天性奇形合併例を含む全症例の生存率は75.4％であり、合併奇形を有さないIsolated症例の生存率は84.0％であった。また多施設共同研究によって、182例の長期フォローアップ調査が行われた。Isolated症例169例中、10.7％に術後ヘルニア再発、13.5％に術後腸閉塞、22.4％に胃食道逆流症、9.6％に漏斗胸、13.0％脊椎側弯症の発症が認められた。精神運動発達遅延は16-20％の症例に認められた。本研究からわが国における先天性横隔膜ヘルニアの生命予後が近年急速に向上していることが明らかとなった。しかし、治療方針にはまだ施設間でばらつきがあるため、今後科学的根拠に基づいた診療ガイドラインに加えて統一治療プロトコールを作成することが望ましいと考えられた。また、長期フォローアップ調査では後遺症や障害を有する症例が予想以上に多いことが明らかとなった。生命予後改善による重症救命例の増加に伴い、かかる症例は今後いっそう増加することが考えられるため、医療政策において小児慢性特定疾患指定などを通じて、本症患児を経済的・社会的に保護する必要があると考えられた。
先天性嚢胞性肺疾患は二次調査が行われた443例中、347例（うち出生前診断157例、出生後診断190例）について解析が行われた。出生前診断例、出生後診断例を含め、発がんを伴った症例は認められなかった。出生前診断例では、約20％の症例に胎児水腫徴候を認めたが、出生後に死亡した最重症例は約10％であった。本研究により先天性嚢胞性肺疾患の出生後診断例、出生前診断例について、今回わが国で初めて全国的規模の実態調査が行われた上で、診断・治療実態が明らかにされたことは極めて有意義であった。
胎児胸水は二次調査にて441例が集計され、その内訳は原発性胎児胸水287例、ダウン症による続発性胎児胸水91例、肺分画症による続発性胎児胸水12例、合併奇形を有する続発性胎児胸水症51例であった。胎児水腫徴候の合併例は予後不良であった。胎児胸腔－羊水腔シャント術は、原発性胎児胸水に対する有効性が示されたが、ダウン症による続発性胎児胸水に対する有効性は示されなかった。今回初めて行われた大規模全国調査により、胎児水腫を合併した原発性胎児胸水に対する胸腔-羊水腔シャント術の有用性が立証された点で有意義であった。
胎児尿路閉塞性疾患は二次調査にて63症例が集計された。このうち胎児治療が行われた9例と、胎児治療が行われずに出生後に呼吸障害が認められた31例とを比較したところ、統計学的有意差は認めなかったものの、非胎児治療症例の死亡率55％（17/31例）に対し、胎児治療症例の死亡率33％（3/9例）の方が低い傾向を示した。胎児尿路閉塞性疾患については、統計学的有意差は認められなかったものの、胎児治療が奏功した可能性が示唆された。

結論

胎児・新生児肺低形成を随伴しうる疾患、すなわち先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、胎児胸水、胎児尿路閉塞性疾患について後方視的コホート観察研究を行い、各疾患における、胎児・新生児肺低形成の発生頻度、およびその診断と治療の実態が明らかとなった。今後診療ガイドラインなどを通じて、治療レベルの更なる向上が見込まれると考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324072B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 胎児・新生児肺低形成の診断・治療実態に関する調査研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-034
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 臼井 規朗(大阪大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 田口　智章(九州大学　大学院医学研究院　小児外科学分野)
• 左合　治彦(国立成育医療研究センター　周産期・母性診療センター)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学　外科学小児外科)
• 北川　博昭(聖マリアンナ医科大学　小児外科)
• 鈴木　貞夫(名古屋市立大学　大学院医学研究科　公衆衛生学分野)
• 前田　貢作(自治医科大学　医学部外科学講座　小児外科学部門)
• 奥山　宏臣(兵庫医科大学　小児外科)
• 田中　守(聖マリアンナ医科大学　産婦人科)
• 西島　栄治(兵庫県立こども病院　小児外科)
• 早川　昌弘(名古屋大学医学部附属病院　総合周産期母子医療センター　新生児科)
• 金森　豊(国立成育医療研究センター　臓器運動器病態外科部)
• 立浪　忍(聖マリアンナ医科大学　医学教育文化部門)
• 稲村　昇(大阪府立母子保健総合医療センター　小児循環器科)
• 中村　知夫(国立成育医療研究センター　周産期センター　新生児科)
• 五石　圭司(国立成育医療研究センター　周産期センター　新生児科)
• 広部　誠一(東京都立小児総合医療センター　外科)
• 渕本　康史(国立成育医療研究センター　臓器運動器病態外科部)
• 高橋　雄一郎(国立病院機構長良医療センター　産科)
• 松岡　健太郎(国立成育医療研究センター　病理診断部)
• 石井　桂介(大阪府立母子保健総合医療センター　産科)
• 湯元　康夫(九州大学病院　総合周産期母子医療センター)
• 吉田　英生(千葉大学　大学院医学研究院　小児外科)
• 増本　幸二(筑波大学　医学医療系　小児外科)
• 川瀧　元良(神奈川県立こども医療センター　新生児科)
• 漆原　直人(静岡県立こども病院　小児外科)
• 木村　修(京都府立医科大学大学院　小児外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

二次的に発症する胎児・新生児肺低形成（以下本症）は、先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、胎児胸水、胎児尿路閉塞性疾患などに随伴して発症する呼吸器系希少難治性疾患群である。すなわち、これらの肺低形成では胎児期に何らか別の異常が原因となり肺の発達・発育が阻害された状態を示す。本調査研究の目的は、本症各疾患の診断と治療の実態を明らかにしたうえで、各疾患における胎児治療の適応基準を定めるとともに、今後胎児治療を含めた各疾患に関する診療ガイドライン作成のための基礎的データを集積することである。

研究方法

先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、胎児胸水、胎児尿路閉塞性疾患について、全国調査や多施設共同研究によって後方視的コホート観察研究を行った。先天性横隔膜ヘルニアについては平成23年度に作成したデータベースを利用した。他の３疾患は、共通のデータセンターを設置して疾患ごとに作成した症例調査票を用いて症例データを集積した。子宮内胎児死亡、生命予後、合併症のない退院などをプライマリ・アウトカムとし、出生前診断所見、胎児治療、出生時の所見、呼吸及び循環状態に関する所見、手術や治療法、合併症に関する所見を検討した。

結果と考察

先天性横隔膜ヘルニアは614症例が集積された。重篤な先天性奇形合併例を含む全症例の生存率は75.4％であり、合併奇形を有さないIsolated症例の生存率は84.0％であった。約95％の症例で出生後24時間以内に呼吸障害を呈していた。胎児治療としての内視鏡下胎児気管閉塞術の適応症例を推計したところ、614例中32例～54例（5.2～8.8％）が該当した。また182例の生存退院例について長期フォローアップ調査を行ったところ、Isolated症例169例中、10.7％にヘルニア再発、13.5％に術後腸閉塞、22.4％に胃食道逆流症、9.6％に漏斗胸、13.0％に脊椎側弯症を認めた。本研究からわが国における先天性横隔膜ヘルニアの生命予後が近年急速に向上していることが明らかとなった。しかし、治療方針には依然施設間でばらつきがあるため、今後科学的根拠に基づいた診療ガイドラインに加えて、統一治療プロトコールを作成することが望ましいと考えられた。また、長期フォローアップ調査では後遺症や障害を有する症例が予想以上に多いことが明らかとなった。生命予後改善に伴いかかる症例は今後いっそう増加することが考えられるため、医療政策において小児慢性特定疾患指定などを通じて、本症患児を経済的・社会的に保護する必要があると考えられた。
先天性嚢胞性肺疾患は347例（うち出生前診断157例、出生後診断190例）について解析を行った。出生前診断例、出生後診断例を含めて発がんを伴った症例は認められなかった。出生前診断例では、約20％の症例に胎児水腫徴候を認めたが、出生後に死亡した最重症例は約10％であった。本研究により今回わが国で初めて先天性嚢胞性肺疾患に関する全国的規模の実態調査が行われ、その診断・治療実態が明らかにされたことは極めて有意義であった。
胎児胸水は二次調査にて441例が集計され、その内訳は原発性胎児胸水287例、ダウン症候群による続発性胎児胸水91例、肺分画症による続発性胎児胸水12例、合併奇形を有する続発性胎児胸水症51例であった。約70％の症例に胎児水腫徴候を認め、それらの症例の予後は不良であった。胎児胸腔－羊水腔シャント術は、原発性胎児胸水に対する有効性が示されたが、ダウン症候群による続発性胎児胸水に対する有効性は示されなかった。今回初めて行われた大規模全国調査により、胎児水腫を合併した原発性胎児胸水に対する胸腔-羊水腔シャント術の有用性が立証された点で有意義であった。
胎児尿路閉塞性疾患は二次調査にて63症例が集計された。このうち胎児治療が行われた9例と、胎児治療が行われずに出生後に呼吸障害が認められた31例とを比較したところ、統計学的有意差は認めなかったものの、非胎児治療症例の死亡率（55％）に対し、胎児治療症例の死亡率（33％）の方が低い傾向を示した。胎児尿路閉塞性疾患については、統計学的有意差は認められなかったものの、胎児治療が奏功した可能性が示唆された。

結論

胎児・新生児肺低形成を随伴しうる疾患、先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、胎児胸水、胎児尿路閉塞性疾患について後方視的コホート観察研究を行い、胎児・新生児肺低形成に関する詳細な症例データベースを構築した。わが国における各疾患の病態や予後が明らかとなったため、今後このデータベースを活用して各疾患に関する診療ガイドラインの作成が見込まれるとともに、各疾患の治療成績の更なる向上が期待された。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324072C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: わが国の主要施設で、過去5年間に出生した新生児横隔膜ヘルニアの約60%に相当すると思われる症例の治療実態と治療成績および自然歴が明らかになり、近年わが国で広く行われるようになってきているgentle ventilationを主体とした本症の管理の有用性が確認された。また、わが国における本症の出生前診断症例の比率が70%を越えており、全症例の生存率は75.4%、Isolated症例（重篤な合併奇形を有さない症例）の生存率が84.0%であることが示された。
• 臨床的観点からの成果: わが国の主要施設で、過去5年間に出生した新生児横隔膜ヘルニアの約60%に相当すると思われる症例データを集積し、治療実態と治療成績および自然歴を明らかにした。出生前、出生後、手術所見などから、予後に影響する様々な因子を特定することができた。出生後24時間以内の最良Oxygenation IndexとApgar Score 1分値の2つの因子を用い、リスクに従って症例を4群に層別化した。
• ガイドライン等の開発: 今後、さまざまな側面から判別できる重症度指標に応じた治療指針を早急に確立することが必要で、本研究班が統合発展された「新生児・胎児肺低形成に関する研究班」において、現在多数の施設と会合を重ね、診療ガイドラインを作成し、2015年9月にWebにて無料公開、2016年3月に発刊した。
• その他行政的観点からの成果: 2015年1月より先天性横隔膜ヘルニアが小児慢性特定疾患として承認された。また2015年7月より先天性横隔膜ヘルニアが指定難病として承認された。
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件 ; 日本周産期・新生児医学会雑誌に発表した
• 原著論文（英文等）: 19件 ; Journal of Pediatric Surgery, J Perinatology, Prenatal Diagnosis等 に発表した
• その他論文(和文): 11件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 22件 ; 第50回日本小児外科学会学術集会、第49回日本周産期・新生児医学会学術集会等で発表した
• 学会発表(国際学会等): 9件 ; 46th Pacific Association of Pediatric Surgeons、14th European Pediatric Surgical Associatio等で発表した。
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 臼井規朗、早川昌弘、奥山宏臣、他; 新生児横隔膜ヘルニア全国調査からみた治療方針の収束化と施設間差異.; 日本周産期・新生児医会誌 , 49 (1) , 149-152 (2013)
• 原著論文2: Hayakawa M, Ito M, Hattori T, et al; The effect of hospital volume on the mortality of congenital diaphragmatic herina in Japan.; Pediatr Int , 55 (2) , 190-196 (2013); oi: 10.1111/ped.12059.
• 原著論文3: Takahashi S, Sago H, Kanamori Y, et al; Prognostic Factors of Congenital Diaphragmatic Hernia Accompanied by Cardiovascular Malformation.; Pediatr Int , 55 (4) , 492-497 (2013); doi: 10.1111/ped.12104.
• 原著論文4: Nagata K, Usui N, Kanamori Y, et al; The current profile and outcome of congenital diaphragmatic hernia: A nationwide survey in Japan.; J Pediatr Surg , 48 (4) , 738-744 (2013); doi: 10.1016/j.jpedsurg.2012.12.017.
• 原著論文5: Usui N, Nagata K, Hayakawa M, et al; Pneumothoraces as a fatal complication of congenital diaphragmatic hernia in the era of gentle ventilation.; Eur J Pediatr Surg , 24 (1) , 31-38 (2014); doi: 10.1055/s-0033-1357753. Epub 2013 Oct 25.
• 原著論文6: Usui N, Okuyama H, Kanamori Y, et al; The lung to thorax transverse area ratio has a linear correlation with the observed to expected lung area to head circumference ratio in fetuses with congenital diaphragmatic hernias.; J Pediatr Surg , 49 (8) , 1191-1196 (2014); doi: 10.1016/j.jpedsurg.2013.10.021.
• 原著論文7: Shiono N, Inamura N, Takahashi S, et al; Outcomes of Congenital Diaphragmatic Hernia with Indication for Fontan Procedure.; Pediatr Int , 56 (4) , 553-558 (2014); doi: 10.1111/ped.12322.
• 原著論文8: Terui K, Taguchi T, Goishi K, et. al.; Prognostic factors of gastroesophageal reflux disease in congenital diaphragmatic hernia: a multicenter study.; Pediatr Surg Int , 30 (11) , 1129-1134 (2014); doi: 10.1007/s00383-014-3594-7.
• 原著論文9: Inamura N, Usui N, Okuyama H, te. al.; Extracorporeal membrane oxygenation for congenital diaphragmatic hernia in Japan.; Pediatr Int , 57 (4) , 682-686 (2015); doi: 10.1111/ped.12554.
• 原著論文10: Nagata K, Usui N, Terui K, et. al. ; Risk Factors for the Recurrence of the Congenital Diaphragmatic Hernia-Report from the Long-Term Follow-Up Study of Japanese CDH Study Group.; Eur J Pediatr Surg , 25 (1) , 9-14 (2015); doi: 10.1055/s-0034-1395486.
• 原著論文11: Terui K, Nagata K, Ito M, et. al.; Surgical approaches for neonatal congenital diaphragmatic hernia: a systematic review and meta-analysis.; Pediatr Surg Int , 31 (10) , 891-897 (2015); doi: 10.1007/s00383-015-3765-1.
• 原著論文12: Wada S, Jwa SC, Yumoto Y, et al.; The prognostic factors and outcomes of primary fetal hydrothorax with the effects of fetal intervention; Prenatal Diagn , 37 (2) , 184-192 (2017); DOI: 10.1002/pd.4989
• 原著論文13: Yumoto Y, Jwa SC, Wada S, et al.; The outcomes and prognostic factors of fetal hydrothorax associated with trisomy 21; Prenatal Diagn , 37 (7) , 686-689 (2017); doi: 10.1002/pd.5066
• 原著論文14: Takayasu H, Masumto K, Hayakawa M, et al.; Musculoskeltal abnormalities in congenital diaphragmatic hernia survivors：Patterns and risk factors：report of a Japanese multicenter follow-up survey.; Pediatr Int , 58 (9) , 877-880 (2016); doi: 10.1111/ped.12922.
• 原著論文15: Yamoto M, Inamura N, Terui K, et al.; Echocardiographic predictors of poor prognosis in congenital diaphragmatic hernia.; J Pediatr Surg , 51 (12) , 1926-1930 (2016); doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.014.
• 原著論文16: Okuyama H, Usui N, Hayakawa M, et al.; Appropriate timing of surgery for neonates with congenital diaphragmatic hernia: early or delayed repair?; Pediatr Surg Int , 33 (2) , 133-138 (2017); doi: 10.1007/s00383-016-4003-1.
• 原著論文17: Hattori T, Hayakawa M, Ito M, et al.; The relationship between three signs of fetal magnetic resonance imaging and severity of congenital diaphragmatic hernia.; J Perinatol , 37 (3) , 265-269 (2017); doi: 10.1038/jp.2016.208.
• 原著論文18: Kuroda T, Nishijima E, Maeda K, et al.; Perinatal features of congenital cystic lung diseases: results of a nationwide multicentric study in Japan.; Pediatr Surg Int , 32 (9) , 827-831 (2016); doi: 10.1007/s00383-016-3930-1
• 原著論文19: Kuroda T, Nishijima E, Maeda K, et al.; Clinical Features of Congenital Cystic Lung Diseases: A Report on a Nationwide Multicenter Study in Japan.; Eur J Pediatr Surg , 26 (1) , 91-95 (2016); doi: 10.1055/s-0035-1566095.
• 原著論文20: Terui K, Nagata K, Kanamori Y, et al.; Risk stratification for congenital diaphragmatic hernia by factors within 24 hours after birth. ; J Perinatol , 37 (7) , 805-808 (2017); doi: 10.1038/jp.2017.11.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-04-25
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324072Z
• 報告年月日: 2014年05月21日

収入

• (1)補助金交付額: 35,820,000円
• (2)補助金確定額: 35,820,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	5,133,074円
		人件費・謝金	6,548,488円
		旅費	8,518,622円
		その他	7,354,139円
	間接経費		8,266,000円
	合計		35,820,323円

備考

備考

323円は不足分を自己資金によって追加したため。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -