文献情報
文献番号
201323004A
報告書区分
総括
研究課題名
線維筋痛症をモデルとした慢性疼痛機序の解明と治療法の確立に関する研究
課題番号
H23-痛み-一般-007
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
松本 美富士(東京医科大学 医学部医学総合研究所)
研究分担者(所属機関)
- 植田 弘師(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学)
- 中島 利博(東京医科大学医学総合研究所運動器右門)
- 岡 寛(東京医科大学八王子医療センターリウマチ性疾患治療センター)
- 行岡 正雄(行岡病院整形外科)
- 宮岡 等(北里大学医学部精神医学)
- 横田 俊平(横浜市立大学大学院医学研究科発生生育小児医療学)
- 臼井 千恵(順天堂大学練馬病院精神科)
- 山野 嘉久(聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター)
- 長田 賢一(聖マリアンナ医科大学医学部精神神経科)
- 倉恒 弘彦(関西福祉科学大学健康福祉学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 慢性の痛み対策研究
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
6,683,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
線維筋痛症(FM)の病因・病態は不明で、治療・ケアを含めた診療体制が未だ整っていない。本研究では臨床研究→病態解明→病因究明という3つのステップからなり、包括的アプローチを行い、最終年度として研究プラットフォームをベースに病因・病態解明、診断・病型バイオマーカー、治療薬の開発とその臨床応用、さらに慢性疼痛の分子機構・神経回路を中心とした病因を検討する。
研究方法
1)病因解明：モデル動物及びFM患者の脳内における疾患の責任領域と責任分子の同定とバイオマーカー探索、および分子イメージングを含む神経化学的分子機構の解析を行う。
2)病態解明：臨床バンクとDNAを含む検体バンクからなる研究プラットフォームの構築、このプラットフォームの利用モデルとして検体データバンクのリンパ球を用いて痛みの分子情報伝達系の解析、血清資料によるバイオマーカーを検討する。
3) 治療研究：FM患者の漢方製剤による治療、精神医学的評価、小児FM患者の臨床特性に基づいたケアの検討、鍼灸治療院に受療中の慢性疼痛患者の実態調査を実施した。
2)病態解明：臨床バンクとDNAを含む検体バンクからなる研究プラットフォームの構築、このプラットフォームの利用モデルとして検体データバンクのリンパ球を用いて痛みの分子情報伝達系の解析、血清資料によるバイオマーカーを検討する。
3) 治療研究：FM患者の漢方製剤による治療、精神医学的評価、小児FM患者の臨床特性に基づいたケアの検討、鍼灸治療院に受療中の慢性疼痛患者の実態調査を実施した。
結果と考察
1)病因
FMを合併した慢性疲労症候群(CFS)患者で脳内のミクログリアの活性化を特異的リガンドによるPET解析で脳幹部（間脳、中脳、橋）、海馬、扁桃体、帯状回にリガンド結合能が高く、神経炎症が存在することを確認し、疼痛の程度とリガンド結合能は視床において極めて強い相関がみられる部位が存在した。FDG-PET解析で上前頭回、中前頭回、下前頭回、島、角回での代謝の明らかな上昇が認められた。FMモデル動物による従来薬の脳内投与により中脳水道灰白室(PAG)におけるSERT遺伝子の発現上昇が観察され、SERT-siRNAをPAGへ脳局所投与により疼痛閾値の上昇が観察された。
2)病態解析
研究プラットフォームとして、症例・検体のデータバンクを構築することにより、標準化された研究が可能となった。病態研究のために疼痛の主要シグナルの一つであるカルシウムシグナルを司る小胞体のE3ユビキチンリガーゼ/シノビオリンの遺伝子改変動物が完成し、FM患者において抗VGKC複合体抗体が高頻度に認められた。FMの臨床的バイオマーカーなることが示された。疼痛の定量的評価のためにPainVision®を用いることの妥当性とFM患者の疼痛の性状が明らかになった。FMでは自律神経の異常が存在し、夜間睡眠中においても交感神経が過緊張している。アメリカリウマチ学会FM診断予備基準(2010年基準)、Wolfeらの改定基準(2011年基準)の本邦人への適応の妥当性を多施設症例で検証し、2010年基準の診断感度は67.7%、特異度は78.1%である、2011年基準では感度：71.7%、特異度：78.1%といずれも低い値であった。一方、FMと密接な関連のあるCFSの合併頻度について検討を行った。CFSのCDC基準(1994)では39.9%、本邦旧厚生省基準(1995):32.1％,カナダ基準(2003)：32.1%、日本疲労学会基準(2007)：36.9%であった。FMでCFS合併例は疲労強度、休養日数、微熱、咽頭痛、頸部リンパ節腫大、筋痛ないし不快感あるいは頭痛の出現頻度が、より顕著な症例であった。
3)治療およびその関連
「線維筋痛症診療ガイドライン2011」の改定版として「線維筋痛症診療ガイドライン2013」を刊行し、小児のFMはガイドラインに沿って診断を進め、環境分離入院により治癒を目指す環境が整った。FMと密接な関連のあるCFSのプライマリケア医の認知度は決して低くはないが、FMと同様CFSの診療経験がないことが確認された。慢性疼痛患者の精神医学的評価では詳細な病歴聴取を行い、そのケースに適切な方法を検討することが重要である。FM治療の代替補完医療として抑肝散が睡眠障害を改善し、さらに疼痛を含む臨床症状全般を改善することが確認され、状態不安の減少を認められた。一方、鍼灸治療施設におけるFM患者の割合を把握したところ、9.9%であり、多くのFM患者が鍼灸治療院に受療していた。
FMを合併した慢性疲労症候群(CFS)患者で脳内のミクログリアの活性化を特異的リガンドによるPET解析で脳幹部（間脳、中脳、橋）、海馬、扁桃体、帯状回にリガンド結合能が高く、神経炎症が存在することを確認し、疼痛の程度とリガンド結合能は視床において極めて強い相関がみられる部位が存在した。FDG-PET解析で上前頭回、中前頭回、下前頭回、島、角回での代謝の明らかな上昇が認められた。FMモデル動物による従来薬の脳内投与により中脳水道灰白室(PAG)におけるSERT遺伝子の発現上昇が観察され、SERT-siRNAをPAGへ脳局所投与により疼痛閾値の上昇が観察された。
2)病態解析
研究プラットフォームとして、症例・検体のデータバンクを構築することにより、標準化された研究が可能となった。病態研究のために疼痛の主要シグナルの一つであるカルシウムシグナルを司る小胞体のE3ユビキチンリガーゼ/シノビオリンの遺伝子改変動物が完成し、FM患者において抗VGKC複合体抗体が高頻度に認められた。FMの臨床的バイオマーカーなることが示された。疼痛の定量的評価のためにPainVision®を用いることの妥当性とFM患者の疼痛の性状が明らかになった。FMでは自律神経の異常が存在し、夜間睡眠中においても交感神経が過緊張している。アメリカリウマチ学会FM診断予備基準(2010年基準)、Wolfeらの改定基準(2011年基準)の本邦人への適応の妥当性を多施設症例で検証し、2010年基準の診断感度は67.7%、特異度は78.1%である、2011年基準では感度：71.7%、特異度：78.1%といずれも低い値であった。一方、FMと密接な関連のあるCFSの合併頻度について検討を行った。CFSのCDC基準(1994)では39.9%、本邦旧厚生省基準(1995):32.1％,カナダ基準(2003)：32.1%、日本疲労学会基準(2007)：36.9%であった。FMでCFS合併例は疲労強度、休養日数、微熱、咽頭痛、頸部リンパ節腫大、筋痛ないし不快感あるいは頭痛の出現頻度が、より顕著な症例であった。
3)治療およびその関連
「線維筋痛症診療ガイドライン2011」の改定版として「線維筋痛症診療ガイドライン2013」を刊行し、小児のFMはガイドラインに沿って診断を進め、環境分離入院により治癒を目指す環境が整った。FMと密接な関連のあるCFSのプライマリケア医の認知度は決して低くはないが、FMと同様CFSの診療経験がないことが確認された。慢性疼痛患者の精神医学的評価では詳細な病歴聴取を行い、そのケースに適切な方法を検討することが重要である。FM治療の代替補完医療として抑肝散が睡眠障害を改善し、さらに疼痛を含む臨床症状全般を改善することが確認され、状態不安の減少を認められた。一方、鍼灸治療施設におけるFM患者の割合を把握したところ、9.9%であり、多くのFM患者が鍼灸治療院に受療していた。
結論
最終年度の研究成果としてFMの疼痛の脳内分子機序が明らかにされ、研究プラットフォームとして症例・検体のデータバンクを構築、疼痛の主要シグナルを司る遺伝子改変動物の完成、臨床的バイオマーカーとして抗VGKC複合体抗体の可能性、疼痛の定量的評価のためにPainVision®の妥当性、交感神経の過緊張が確認、アメリカリウマチ学会診断予備基準、改定基準の本邦人への検証、FMと密接な関連のあるCFSの合併頻度の検討、線維筋痛症診療ガイドライン2013の刊行、小児例はケアでは環境分離入院が重要であり、代替医療として抑肝散の有用性、鍼灸治療施設におけるFM患者の実態などが明らかにされた。
公開日・更新日
公開日
2014-08-25
更新日
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