がん化学予防剤の開発に関する基礎及び臨床研究

文献情報

• 文献番号: 201313010A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: がん化学予防剤の開発に関する基礎及び臨床研究
• 課題番号: H22-３次がん-一般-014
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 武藤 倫弘(独立行政法人 国立がん研究センター 研究所 がん予防研究分野)

研究分担者(所属機関)

• 鈴木　貞夫　(名古屋市立大学大学院 公衆衛生学　医学研究科 )
• 田中　卓二(岐阜大学大学院 腫瘍病理学　腫瘍病理学講座)
• 今井　俊夫(独立行政法人 国立がん研究センター研究所　実験病理学 　動物実験支援施設)
• 岩崎　基(独立行政法人　国立がん研究センター　疫学　がん予防・検診研究センター)
• 鰐渕　英機(大阪市立大学大学院 都市環境病理学　医学研究科分子病理学)
• 清水　雅仁(岐阜大学医学部付属病院 消化器内科学　第一内科)
• 高橋　智(名古屋市立大学 病理学　大学院医学系研究科実験病態病理学)
• 塚本　徹哉(藤田保健衛生大学実験病理学　病理診断科)
• 高山　哲治(徳島大学大学院 消化器内科学　ヘルスバイオサイエンス研究部)
• 窪田　直人(東京大学医学部附属病院 糖尿病・代謝内科　システム疾患生命科学による先端医療技術開発)
• 石川　秀樹(京都府立医科大学 　分子標的癌予防医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 40,616,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

がんは、我が国において死亡原因の第1位を占め、今後もさらに増え続けるものと予測される。このようながんの増加を抑制することは極めて重要である。本研究においては医薬品及び食品素材を対象として新規がん予防剤を検索、開発する基礎研究を行うとともに、発がんの高危険度群と考えられる人々を対象とした臨床研究を行うことにより、安全性の高い有効ながん予防方法を確立することを目的とする。

研究方法

近年著しく増加している大腸がん、肝臓がん、前立腺がん等及び、難治がんである膵がんの予防を目標とし、申請者等が開発した各々の動物発がん実験モデルを用いて肥満、脂質異常症、糖尿病と発がんとの関連性の検討、がん化学予防剤候補の検索、及びそのメカニズム解析を行った。臨床応用を目的に、大腸がんのハイリスクグループである家族性大腸腺腫症(FAP)及び多発性大腸腺腫症患者におけるアスピリン等の臨床介入試験を行なっている。

結果と考察

炭酸脱水素酵素の阻害剤であるアセタゾラミドをマウスに投与すると、AOM誘発マウス大腸ACF数及び、Apc遺伝子変異マウスにおける腸ポリープ数の低下が認められた。がん検診受診者のデータを用いてコーヒー摂取と大腸腺腫との関連を検討すると、コーヒーの摂取量が多い群に結腸腺腫が少ないことがわかった。そこで、炎症関連大腸がんモデルマウスに対するコーヒー成分の影響を検討すると、クロロゲン酸やカフェストールが、大腸腫瘍の生成を抑制することが明らかとなった。脂肪肝の合併は肝臓発がんを促進することが指摘されているため、インスリンの受容体と結合するIRS-1を肝臓特異的に欠損させたマウスにDENを投与した。その結果、IRS-1欠損マウスでは肝腫瘍の増大低下が認められた。また、インスリン抵抗性改善薬メトホルミンは糖尿病モデルマウスに対し、PI3K/Akt/mTOR/p70S6 経路を抑制し、DEN誘導肝腫瘍形成を抑制することが明らかになった。多発性大腸腺腫症患者に対して低用量アスピリン腸溶錠（100 mg/day）の介入試験を行うと、2年間のアスピリン投与により大腸ポリープの再発率が有意に抑制された（OR=0.60）。

結論

本研究においては、医薬品及び食品素材を対象として検索を行い、新規がん化学予防剤の候補化合物を見い出している。これらの基礎的研究を行なうとともに、発がんのハイリスクグループと考えられる人々を対象とした臨床研究を行なうことにより、安全性の高い有効ながん予防方法を確立することができると考えられる。得られる成果は、がん予防対策を講ずる上に有用な研究資料になるものと確信する。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201313010B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: がん化学予防剤の開発に関する基礎及び臨床研究
• 課題番号: H22-３次がん-一般-014
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 武藤 倫弘(独立行政法人 国立がん研究センター 研究所 がん予防研究分野)

研究分担者(所属機関)

• 鈴木貞夫(名古屋市立大学大学院 公衆衛生学　医学研究科)
• 田中卓二(岐阜大学大学院 腫瘍病理学　腫瘍病理学講座)
• 今井俊夫(独立行政法人 国立がん研究センター研究所　実験病理学 　動物実験支援施設)
• 岩崎　基(独立行政法人 国立がん研究センター　疫学　がん予防・検診研究センター)
• 鰐渕英機(大阪市立大学大学院 都市環境病理学　医学研究科分子病理学)
• 清水雅仁(岐阜大学医学部付属病院 消化器内科学　第一内科)
• 高橋　智(名古屋市立大学 病理学　大学院医学系研究科実験病態病理学)
• 塚本徹哉(藤田保健衛生大学実験病理学　病理診断科)
• 高山哲治(徳島大学大学院 消化器内科学　ヘルスバイオサイエンス研究部)
• 窪田直人(東京大学医学部附属病院 糖尿病・代謝内科　システム疾患生命科学による先端医療技術開発)
• 石川秀樹(京都府立医科大学 　分子標的癌予防医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

がんは、我が国において死亡原因の第1位を占め、今後もさらに増え続けるものと予測される。このようながんの増加を抑制することは極めて重要である。本研究においては医薬品及び食品素材を対象として新規がん予防剤を検索、開発する基礎研究を行うとともに、発がんの高危険度群と考えられる人々を対象とした臨床研究を行うことにより、安全性の高い有効ながん予防方法を確立することを目的とする。

研究方法

近年著しく増加している大腸がん、肝臓がん、前立腺がん等及び、難治がんである膵がんの予防を目標とし、申請者等が開発した各々の動物発がん実験モデルを用いて肥満、脂質異常症、糖尿病と発がんとの関連性の検討、がん化学予防剤候補の検索、及びそのメカニズム解析を行った。臨床応用を目的に、大腸がんのハイリスクグループである家族性大腸腺腫症(FAP)及び多発性大腸腺腫症患者におけるアスピリン等の臨床介入試験を行なった。

結果と考察

H22～H25年度に施行した研究における特記すべき研究成果としては、以下のものがあげられる。
【NOX阻害剤】NADPH oxidase阻害作用を持つapocyninの、肥満関連発がんへの抑制作用を検討した。肥満KK-Ayマウス及びApc遺伝子変異のあるMinマウスではapocynin飲水投与で、AOM誘発ACF数や腸ポリープ生成数が減少した。EHEN誘発ラット腎発がん実験系においても活性酸素種産生が低下し、腎発がんが抑制された。更にTRAPラットでも前立腺発がんが抑制できることを明らかにした。【コーヒー成分】コーヒーのインスリン抵抗性改善作用が示唆されている。そこで、がん検診受診者を対象にコーヒー摂取量と大腸腺腫の関連を検討したところ、コーヒー摂取量が多い群には結腸腺腫が少ないことを見出した。DSS誘発大腸炎に対するコーヒー及びその成分（chlorogenic acid、cafestol）の抗炎症効果を検討した結果、Th17経路の抑制を介した炎症抑制効果があり、大腸腫瘍生成も抑制することを明らかにした。【BCAA】分岐鎖アミノ酸製剤（BCAA）、インスリン抵抗性改善薬であるメトホルミン、さらに非環式レチノイドによって、マウスの脂肪肝とそこから促進される肥満関連肝腫瘍形成がともに抑制されることを見出した。作用機序として、IGF/IGF-1受容体の過剰活性やPI3K/Akt/mTOR/p70S6 経路の抑制が示唆された。また脂肪肝の発生に深く関わるインスリンの受容体と結合するIRS-1を欠損したマウスでは、肝腫瘍の増大低下と炎症•細胞増殖能の抑制が認められた。DMBA誘発乳腺発がんにおいても、高脂肪食にBCAAを併用することにより、高分化腺がんの発生頻度及び数の減少を認めた。更にBCAA摂取量を評価するためのアミノ酸成分表データベースの構築を行い、BCAAの有用性を多目的コホート研究等のデータでの検討を可能とする基盤整備を行なった。
＜臨床試験＞【肝がん】アディポサイトカインの異常と肝発がんの関連性検索として、根治的治療後の肝細胞がん患者（Stage I）を対象に臨床試験を行った。その結果、血清ビスファチン値の上昇が、肝細胞がんの臨床病期進行および腫瘍径の増大と相関することがわかった。早期治療後の再発の予測因子として、術前のインスリン抵抗性（HOMA-IR 2.3以上）、高レプチン血症／肝酸化ストレスの指標である血清d-ROM高値（570 Carr U以上）が有用であることが示唆された。【膵臓がん】膵脂肪浸潤の程度を面積比としてヒト膵組織切片を用いて算出する手法を考案し、膵がん症例と対照例とを比較した。この結果、膵がん症例では膵脂肪浸潤の程度がより高いことが明らかとなり、膵脂肪浸潤が膵がんリスク要因となることを示唆するデータを得た。【大腸がん】低用量アスピリン腸溶錠（100 mg/日）による家族性大腸腺腫症患者に対するRCTを行い、2 mm以下の大腸ポリープが有意に縮小することを見出した。また非遺伝性多発性大腸腺腫症患者に対する2年間の低用量アスピリン腸溶錠（100 mg/日）への介入試験においても、アスピリン投与により大腸ポリープの再発率が有意に抑制されることがわかった（OR=0.60）。サブ解析では非喫煙者でより効果が高いことも示された（OR=0.37）。

結論

本研究においては、医薬品及び食品素材を対象として検索を行い、新規がん化学予防剤の候補化合物を見い出している。これらの基礎的研究を行なうとともに、発がんのハイリスクグループと考えられる人々を対象とした臨床研究を行なうことにより、安全性の高い有効ながん予防方法を確立することができると考えられる。得られる成果は、がん予防対策を講ずる上に有用な研究資料になるものと確信する。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201313010C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 肥満の発がん促進メカニズムとして脂質異常症やインスリン抵抗性の惹起とアディポサイトカイン産生バランス異常、そして酸化ストレスの亢進が示唆された。そこで、炭酸脱水素酵素阻害剤やコーヒー成分•分岐鎖アミノ酸などを用いて、肥満関連がんに対するがん抑制効果を明らかにし、臨床研究に繋がる薬剤の選定を進めた。同様の基礎研究を推進する班が現在無いため、日本におけるこの学術領域の衰退が懸念される。アスピリンに関しては下記に示す様に臨床試験に結びついた。
• 臨床的観点からの成果: 多発性大腸腺腫症患者（アスピリン投与群：158名、プラセボ群：159名）に対する2年間の低用量アスピリン腸溶錠（100 mg/day）の効果を評価する介入試験の結果を解析したところ、アスピリン投与により大腸ポリープの再発率が有意に抑制されることがわかった（OR=0.60）。サブ解析では非喫煙者は、よりアスピリンの効果が高かった（OR=0.37）。これらの経過が、AMED革新的がん医療実用化研究事業の臨床研究に引き継がれた。
• ガイドライン等の開発: 審議会ではまだ参考にされてはいない。今後、アスピリンのがん化学予防薬としての実用化を目指し、ガイドライン作成に繋がるエビデンスを構築して行きたいと考えている。実用化に向けて、AMED革新的がん医療実用化研究事業の「がん化学予防薬の実用化をめざした大規模臨床研究」と「大腸がん超高危険度群におけるがんリスク低減手法の最適化に関する研究」が現在進行している。
• その他行政的観点からの成果: 行政施策に反映されるために克服すべき課題としては、１）大腸がん予防に対する有効性に関する高いエビデンスの見積もり、２）有効な投与対象者の絞り込み、３）医療費の費用対効果の算出、４）長期服用による副作用の検証及びリスク•ベネフィット計算、５）安全性確保や一般化の方法の確立が挙げられる。先制医療は現システムの中で出口戦略が立てにくいため、今後検討協議会などを設立し、行政サイドとの話し合いが必要である。
• その他のインパクト: 大腸がんの化学予防へ向けた無作為化比較試験を行い、低用量アスピリン腸溶解錠が大腸腺腫の発生リスクを約40%減少させた、というアジア初の成果は、朝日新聞夕刊（2014.2.13）の一面やNHK総合（2/23）の午後１時のトップニュース（105秒）で取り上げられ、多くの機関で報道された。「がん化学予防薬の実用化をめざした大規模臨床研究」の実施に関しては、読売新聞新聞朝刊（2015.11.30）の一面で報道された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 52件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 74件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 5件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suzuki S, Shiraga K, Sato s, et.al.; Apocynin, an NADPH oxidase inhibitor, suppresses rat prostate carcinogenesis; Cancer Science (2013)
• 原著論文2: Tanaka T, Ishikawa H; Mast cells and inflammation-associated colorectal carcinogenesis; Semin Immunopathol (2013)
• 原著論文3: Hayakawa T, Mutoh M, Imai T,et al. ; SPECT/CT of lung nodules using 111In-DOTA-c(RGDfK) in a mouse lung carcinogenesis model; Ann Nucl Med (2013)
• 原著論文4: Ito K, Ishigamori R, Mutoh M, et al.; Ay Allele promotes azoxymethane-induced colorectal carcinogenesis via macrophage migration in hyperlipidemic/diabetic KK mice; Cancer Science (2013)
• 原著論文5: Ishino K, Mutoh M, Totsuka Y, et al.; Metabolic syndrome: Anovel high-risk state for colorectal cancer. Cancer letts; SpI; Technologies in Carcinogenesis (2013)
• 原著論文6: Tamura M, Mutoh M, Fujii G, et al.; Involvement of mitochondrial reactive oxygen species in gastric carcinogenesis; J Gastroint Dig Syst (2013)
• 原著論文7: Ishikawa H, Mutoh M, Suzuki S, et al.; The Preventive effects of low-dose enteric-coated aspirin tablets on development of colorectal tumor in Asian patients; GUT (2013)
• 原著論文8: Hori M, Takahashi M, Hiraoka N, et al.; Association of pancreatic Fatty infiltration with pancreatic ductal adenocarcinoma; Clin Transl Gastroenterol (2014)
• 原著論文9: Arai Y, Totoki Y, Takahashi H, et al.; Mouse Model for ROS1-Rerranged Lung Cancer; PLoS One (2013)
• 原著論文10: Komiya M, Fujii G, Takahashi M, et l.; Prevention and intervention trials for colorectal cancer; Japanese J Clin Oncol (2013)
• 原著論文11: Shimizu S, Fujii G, Takahashi M, et al.; Sesamol suppresses cyclooxygenase-2 transcriptional activity in colon cancer cells and modifies intestinal polyp development in ApcMin/+ mice; J Clin Biochem Nutr (2014)
• 原著論文12: Yoshimi K, Tanaka T, Serikawa T, et al.; Tumor suppressor APC protein is essential in mucosal repair from colonic inflammation through angiogenesis; Am J Pathol (2013)
• 原著論文13: Kuno T, Hatano Y, Tomita H, et al.; Organo-Magnesium Suppresses Inflammation-Associated Colon Carcinogenesis in Male Crj: CD-1 Mice; Carcinogenesis (2013)
• 原著論文14: Sumi T, Shirakami Y, Shimizu M, et al.; (－)-Epigallocatechin-3-gallate suppresses hepatic preneoplastic lesions developed in a novel rat model of non-alcoholic steatohepatitis; Springer Plus (2014)
• 原著論文15: Asada K, Ando T, Niwa T, et al.; FHL1 on chromosome X is a single-hit gastrointestinal tumor-suppressor gene and contributes to the formation of an epigenetic field defect; Oncogene (2013)
• 原著論文16: Fang J, Seki T, Tsukamoto T, et al.; Protection from inflammatory bowel disease and colitis-associated carcinogenesis with 4-vinyl-2,6-dimethoxyphenol (canolol) involves suppression of oxidative stress and inflammatory cytokines; Carcinogenesis (2013)
• 原著論文17: Imai T, Cho YM, Takahashi M, et al.; High susceptibility of heterozygous (+/fa) lean Zucker rats to 7,12-dimethylbenz(a)anthracene–induced mammary carcinogenesis; Oncol Res (2013)
• 原著論文18: Onuma K, Ochiai M, Orihashi K, et al.; Genetic reconstitution of tumorigenesis in primary intestinal cells; Proc (2013)
• 原著論文19: Iwasaki M, Mizusawa J, Kasuga Y, et al.; Green Tea Consumption and Breast Cancer Risk in Japanese Women: A Case-Control Study; Nutr Cancer (2013)
• 原著論文20: Suzuki R, Iwasaki M, Hara A, et al.; Fruit and vegetable intake and breast cancer risk defined by estrogen and progesterone receptor status: the Japan Public Health Center-based Prospective Study; Cancer Causes Control (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2016-06-10

収支報告書

• 文献番号: 201313010Z