好酸球性膿疱性毛包炎の病態解明と新病型分類の提言

文献情報

• 文献番号: 201231077A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 好酸球性膿疱性毛包炎の病態解明と新病型分類の提言
• 課題番号: H23-難治-一般-098
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮地 良樹(京都大学 医学研究科皮膚科学)

研究分担者(所属機関)

• 戸倉　新樹(浜松医科大学　皮膚科学)
• 野村　尚史(京都大学医学研究科　皮膚科学)
• 谷岡　未樹(京都大学医学研究科　皮膚科学)
• 鬼頭　昭彦(京都大学医学研究科　皮膚科学)
• 藤澤　章弘(京都大学医学研究科　皮膚科学)
• 遠藤　雄一郎(京都大学医学研究科　皮膚科学)
• 谷崎　英昭(京都大学医学研究科　皮膚科学)
• 山本　洋介(京都大学医学研究科　医療疫学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 8,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、好酸球性膿疱性毛包炎（EPF）の病態解明、病型分類の再検討、診断・治療アルゴリズムの作成を目的とする。EPFは原因不明の炎症性疾患であり、そう痒を伴う毛包一致性好酸球性膿疱が主に顔面に出現する。非ステロイド系抗炎症薬の内服が著効するが、難治性ざ瘡やアトピー性皮膚炎と誤診され、不適切な治療を受け続ける患者が存在する。EPFにおけるこれらの問題は、認知度が低いこと、病態が不明であること、明解な診断治療指針がないことが原因である。本研究ではこれらの問題を解決するため（1）全国規模疫学調査、（2）病態解明、（3）新病型分類と診断・治療アルゴリズムの作成、の三項目を具体的目標に設定してきた。

研究方法

（1）疫学調査：国内外の文献の網羅的調査、全国皮膚科専門医研修認定施設（97施設）におけるEPF発症頻度調査で得たデータを、ウェブ上で公開する方法を検討した。（2）病態解明：シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害薬であるインドメタシンが有効である事に着目し、COX下流のプロスタグランジン（PG）に焦点をあてた。培養細胞を用いて、PGと好酸球遊走の関係を解析した。 (3) 新病型分類と診断・治療アルゴリズムの作成：従来の病型分類の問題点を検討し、新たな分類を作成した。また診断・治療ステップを流れ図で表現したアルゴリズムを作成した。

結果と考察

＜研究結果＞（1）疫学調査結果：大学病院医療情報ネットワーク研究センターに公開可能な様式にデータをまとめた。（2）病因・病態の解明：PGJ2が転写因子PPARγに作用し、脂肪細胞の好酸球遊走因子CCL26の産生を誘導することを明らかにした。（3）病型再分類と診断・治療アルゴリズム：（a）新病型分類の作成：EPFはこれまで、古典型、HIV関連、小児型に分類されてきた。しかしこの分類には問題が二つ存在する。第一に小児型の疾患独立性に疑問が呈されていること。第二に分類には当てはまらないEPF様疾患が存在することである。そこでEPFの病態と治療方針が直結させる新病型分類を作成した。（b）診断・治療アルゴリズム：必要な検査、鑑別診断、標準的治療法を流れ図で示し、専門外の医師・研究者にも理解しやすくした。＜考察＞（1）EPFの実態は、臨床的に非常に重要な情報である。成果の一般公開により、EPF認知度向上が期待される。（2）病態解明研究においては、PPARγ経路の重要性を明らかにした。この成果は新たな創薬ターゲットでもある。（3）また本研究では新病型分類を作成し、さらに診断・治療アルゴリズムを作成した。これらは正確かつ迅速な診断の助けとなり、社会的意義が大きい。

結論

本研究は、日常診療で見落とされがちなEPFの認知度向上、病態解明、診断治療アルゴリズムの作成を目標とした。成果の一部は、国内外医学雑誌に発表した。同成果はインターネット上での公開も準備中である。本成果の波及は医療界だけにとどまらない。たとえばPPARγをターゲットとした新薬開発の動機づけにもなりえ、ひいては経済的な効果も期待される。EPFは難病の多い好酸球疾患の一つのモデルでもあり、本成果はunmet medical needsの解決につながると期待する。新病型分類では非典型的な臨床像を示すタイプを特殊型として包括した。その結果、今後、従来のEPF分類にあてはまらない症例もEPFとして正しく診断されると期待する。診断・治療アルゴリズムは、必要な検査、鑑別診断、標準的治療法を簡明な流れ図で示した。本アルゴリズムはEPFの適切な診断・治療に寄与し、医療費の削減と国民健康の増進へ貢献するものと期待する。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-22
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231077B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 好酸球性膿疱性毛包炎の病態解明と新病型分類の提言
• 課題番号: H23-難治-一般-098
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮地 良樹(京都大学 医学研究科皮膚科学)

研究分担者(所属機関)

• 戸倉　新樹(浜松医科大学　皮膚科学　)
• 野村　尚史(京都大学　医学研究科皮膚科学)
• 谷岡　未樹(京都大学　医学研究科皮膚科学)
• 鬼頭　昭彦(京都大学　医学研究科皮膚科学)
• 藤澤　章弘(京都大学　医学研究科皮膚科学)
• 遠藤　雄一郎(京都大学　医学研究科皮膚科学)
• 谷崎　英昭(京都大学　医学研究科皮膚科学)
• 山本　洋介(京都大学　医学研究科医療疫学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、好酸球性膿疱性毛包炎（EPF）の病態解明、病型分類の再検討、診断・治療アルゴリズムの作成を目的した。EPFは原因不明の炎症性疾患であり、そう痒を伴う毛包一致性好酸球性膿疱が主に顔面に出現する。非ステロイド系抗炎症薬の内服が著効するが、難治性ざ瘡やアトピー性皮膚炎と誤診され、不適切な治療を受け続ける患者が存在する。EPFにおけるこれらの問題は、認知度が低いこと、病態が不明であること、明解な診断治療指針がないことが原因である。本研究ではこれらの問題を解決するため（1）全国規模疫学調査、（2）病態解明、（3）新病型分類と診断・治療アルゴリズムの作成、の三項目を具体的目標に設定した。

研究方法

（1）疫学調査：国内外の文献を網羅的に調査するとともに、全国皮膚科専門医研修認定施設（97施設）におけるEPF発症頻度を調査した。また患者の生活の質（QOL）を評価した。得られたデータを解析し、本邦におけるEPFの病型・特色を考察した。本年度はウェブ上で公開する方法も検討した。（2）病態解明：シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害薬であるインドメタシンが有効である事に着目し、COX下流のプロスタグランジン（PG）に焦点をあてた。病理組織を用いてPG合成酵素の発現を免疫組織化学的に検討した。また脂腺由来培養細胞を用いて、PGと好酸球遊走の関係を解析した。 (3) 新病型分類と診断・治療アルゴリズムの作成：疫学調査や文献調査を参考に、従来の病型分類を検討し、新たな分類を作成した。さらに診断・治療ステップを流れ図で表現した簡明なアルゴリズムを作成した。

結果と考察

＜研究結果＞（1）疫学調査結果：国内EPF患者数は約2000人であった。本邦におけるHIV関連型の割合が5％であることを確認した。EPF患者のQOLは、重症の尋常性乾癬患者のQOLと同等まで低下する事が分かった。（2）病因・病態の解明：EPF病変部の脂腺細胞周囲において、PG合成酵素の発現が亢進していることを明らかにした。さらにPGJ2が転写因子PPARγに作用し、脂肪細胞の好酸球遊走因子CCL26の産生を誘導することを明らかにした。（3）病型再分類と診断・治療アルゴリズム：（a）新病型分類の作成：EPFはこれまで、古典型、HIV関連、小児型に分類されてきた。しかしこの分類には問題が二つ存在する。第一に小児型の疾患独立性に疑問が呈されていること。第二に分類には当てはまらないEPF様疾患が存在することである。そこでEPFの病態と治療方針が直結させる新病型分類を作成した。（b）診断・治療アルゴリズム：必要な検査、鑑別診断、標準的治療法を流れ図で示し、専門外の医師・研究者にも理解しやすくした。＜考察＞（1）国内初の全国規模疫学調査を実施したことにより、本邦EPFの実態を把握できた。またEPFによるQOLの低下が著しいことが明らかになった。（2）病態解明研究においては、PGの重要性を確認した。さらにPPARγ経路が関与することが明らかになった。PPARγは新たな創薬標的として期待される。（3）新病型分類、診断・治療アルゴリズムは、正確かつ迅速な診断の助けとなり、社会的意義が大きいと考える。

結論

本研究は、認知度が低いために日常診療で見落とされがちなEPFの認知度向上、病態解明、診断治療アルゴリズムの作成を目標とした。成果は、国内外医学雑誌に発表した。またインターネット上でも知見を提供する予定である。医療界以外への波及も期待できる。たとえばPPARγをターゲットとした新薬開発の動機づけにもなりえ、ひいては経済的な効果も期待される。EPFは好酸球疾患の一つのモデルでもあり、本成果はunmet medical needsの解決につながると期待する。新病型分類では非典型的な臨床像を示すタイプを特殊型として包括した。診断・治療アルゴリズムは、必要な検査、鑑別診断、標準的治療法を簡明な流れ図で示した。本アルゴリズムはEPFの適切な診断・治療に寄与し、医療費の削減と国民健康の増進へ貢献すると期待する。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-22
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231077C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 大規模疫学調査により、我が国の好酸球性膿疱性毛包炎（EPF）患者数や罹患率をはじめて明らかにした。またEPFにおける好酸球浸潤に、プロスタグランジンD2/J2とPPARγが関与することを明らかにした。
• 臨床的観点からの成果: （1）研究目的の成果; 疫学調査：EPFの国内実態を明らかにした。従来男性に多いと言われていたが、2011年現在、男女比は1：1であった。; 病態研究：好酸球遊走因子の産生にPPARγの関与を見いだした。; （2）研究成果の意義; 臨床的意義：疫学調査結果は治療法の改善やHIVなどの合併症の発見に寄与する。病態研究で見いだしたPPARγは新薬の開発に還元できる。国際的意義：国際的にはHIVや骨髄移植後に発症するEPFが多く、本成果は国外からも注目されることが期待される。社会的意義：我々の診断・治療アルゴリズムはEPF診療を簡明にし、多くの患者を救済するものと期待する。
• ガイドライン等の開発: EPFは、尋常性ざ瘡や酒さなどと誤診されやすい。この現状を改善するため、診断・治療アルゴリズムを作成した。本成果は国際皮膚科専門誌The Journal of Dermatologyに発表された。
• その他行政的観点からの成果: 本研究は、尋常性ざ瘡や酒さなどと誤診され、長期間にわたり不適切な治療を受ける可能性の高い疾患であるEPFについて、（1）国内実態調査、（2）病態研究、（3）診断・治療アルゴリズムの作成、を目的とした。本成果はEPFの適切な診断と治療を促進し、不必要な治療の回避により、将来的には医療費の削減に結びつくと考える。さらにはEPF以外の好酸球性疾患の病態解明と治療にも資すると期待する。
• その他のインパクト: 太藤重夫が提唱したEPFは、国際的にOfuji diseaseとして認知されている。典型例は東アジア人に多く、HIVに合併する例は欧米人に多い。EPFに関する研究は我が国が世界をリードしているが、本研究でも新たな創薬標的を同定するなどの成果をあげた。EPFは稀な疾患でありマスコミをはじめ一般的認知度は低い。その一方で誤診されやすいなど、医学的には重要な疾患である。我々は本成果を大学病院医療情報ネットワーク研究センターに一般公開し、引き続き啓発活動を継続する予定である。第115回日本皮膚科学会総会では本成果の一部を講演した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 14件
• 原著論文（英文等）: 43件 ; 2016年に診断治療アルゴリズムおよびその基礎情報を論文発表した。
• その他論文(和文): 18件 ; 2016年に日本のEPFの現状、治療方法に関する総説を発表し啓発に努めた。
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 4件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; 皮膚科専門誌「皮膚病診療」への総説発表、大学病院医療情報ネットワーク研究センターに一般公開（準備中）; 第115回日本皮膚科学会総会教育講演EL51-2

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Abad-Casintahan F, Chow SK, Goh CL,他; Toward evidence-based practice in acne:Consensus of an Asian Working Group; J Dermatol , 38 (11) , 1041-1048 (2011); doi: 10.1111/j.1346-8138.2011.01266.x.
• 原著論文2: Egawa G, Kabashima K.; Skin as a peripheral lymphoid organ: revisiting the concept of skin-associated lymphoid tissues.; J Invest Dermatol. , 131 , 2178-2185 (2011); doi: 10.1038/jid.2010.386.
• 原著論文3: Honda T, Miyachi Y, Kabashima K.; Regulatory T cells in cutaneous immune responses.; J Dermatol Sci. , 63 , 75-82 (2011); doi: 10.1016/j.jdermsci.2011.06.004.
• 原著論文4: Miyachi Y, Hayashi N, Furukawa F,他; Acne Management in Japan: Study of Patient Adherence.; Dermatology , 223 , 174-181 (2011); doi: 10.1159/000332847.
• 原著論文5: Otsuka A, Miyachi Y, Kabashima K. ; Narrowband ultraviolet B phototherapy decreased CCR4+ CD8+ T cells in a patient with palmoplantar pustulosis. ; J Eur Acad Dermatol Venereol , 25 , 495-496 (2011); doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03749.x.
• 原著論文6: Otsuka A, Tanioka M, Nakagawa Y, 他; Effects of cyclosporine on pruritus and serum IL-31 levels in patients with atopic dermatitis.; Eur J Dermatol , 21 , 816-817 (2011); doi: 10.1684/ejd.2011.1470.
• 原著論文7: Soontrapa K, Honda T, Sakata D,他; Prostaglandin E2-prostaglandin E receptor subtype 4 (EP4) signaling mediates UV irradiation-induced systemic immunosuppression. ; Proc Natl Acad Sci U S A , 108 , 6668-6673 (2011); doi: 10.1073/pnas.1018625108.
• 原著論文8: Hara-Chikuma M, Chikuma S, Sugiyama Y, ; Chemokine-dependent T cell migration requires aquaporin-3 -mediated hydrogen peroxide uptake.; J Exp Med. , 209 (10) , 1743-1752 (2012); doi:10.1084/jem.2011.2398
• 原著論文9: Matsumura Y, Miyachi Y.; Atypical clinical appearance of eosinophilic pustular folliculitis of seborrheic areas of the face.; Eur J Dermatol. , 22 (5) , 658-662 (2012); doi: 10.1684/ejd.2012.1825.
• 原著論文10: Nagao K, Kobayashi T, Moro K,他; Stress-induced production of chemokines by hair follicles regulates the trafficking of dendritic cells in skin. ; Nat Immunol , 13 , 744-752 (2012); doi: 10.1038/ni.2353.
• 原著論文11: Nakahigashi K, Doi H, Otsuka A, 他; PGD(2) induces eotaxin-3 via PPARγ from sebocytes: A possible pathogenesis of eosinophilic pustular folliculitis. ; J Allergy Clin Immunol. , 129 (2) , 536-543 (2012); doi: 10.1016/j.jaci.2011.11.034.
• 原著論文12: Nakajima S, Igyártó BZ, Honda T,他; Langerhans cells are critical in epicutaneous sensitization with protein antigen via thymic stromal lymphopoietin receptor signaling. ; J Allergy Clin Immunol. , 129 (4) , 1048-1055 (2012); doi: 10.1016/j.jaci.2012.01.063.
• 原著論文13: Otsuka A, Miyagawa-Hayashino A, Walls AF, 他; Comparison of basophil infiltration into the skin between eosinophilic pustular folliculitis and neutrophilic folliculitis.; J Eur Acad Dermatol Venereol , 26 (4) , 527-529 (2012); doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04091.x.
• 原著論文14: 佐藤 貴浩, 横関 博雄, 片山 一朗,他; 日本皮膚科学会ガイドライン 慢性痒疹診療ガイドライン ; 日本皮膚科学会雑誌 , 122 (1) , 1-16 (2012)
• 原著論文15: 佐藤 貴浩, 横関 博雄, 片山 一朗,他 ; 日本皮膚科学会ガイドライン 汎発性皮膚そう痒症診療ガイドライン; 日本皮膚科学会雑誌 , 122 (2) , 267-280 (2012)
• 原著論文16: Katoh M, Nomura T, Miyachi Y, Kabashima K.; Eosinophilic pustular folliculitis: a review of the Japanese published works.; J Dermatol , 40 (1) , 15-20 (2013); doi: 10.1111/1346-8138.12008
• 原著論文17: Yamamoto Y, Nomura T, Kabashima K, Miyachi Y.; Clinical epidemiology of eosinophilic pustular folliculitis: results from a nationwide survey in Japan.; Dermatology , 230 (1) , 87-92 (2015); doi: 10.1159/000368774
• 原著論文18: Nomura T, Katoh M, Yamamoto Y, Kabashima K, Miyachi Y.; Eosinophilic pustular folliculitis: the transition in sex differences and interracial characteristics between 1965 and 2013.; J Dermatol , 42 (4) , 343-352 (2015); doi: 10.1111/1346-8138.12783
• 原著論文19: Nomura T, Katoh M, Yamamoto Y, Miyachi Y, Kabashima K.; Eosinophilic pustular folliculitis: A published work-based comprehensive analysis of therapeutic responsiveness.; J Dermatol , 43 (8) , 919-927 (2016); doi: 10.1111/1346-8138.13287
• 原著論文20: Nomura T, Katoh M, Yamamoto Y, Miyachi Y, Kabashima K.; Eosinophilic pustular folliculitis: A proposal of diagnostic and therapeutic algorithms. ; J Dermatol , 43 (11) , 1301-1306 (2016); doi: 10.1111/1346-8138.13359

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-06
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231077Z
• 報告年月日: 2013年03月31日

収入

• (1)補助金交付額: 10,400,000円
• (2)補助金確定額: 10,400,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	7,968,960円
		人件費・謝金	0円
		旅費	31,040円
		その他	0円
	間接経費		2,400,000円
	合計		10,400,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: -