褐色細胞腫の診断及び治療法の推進に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128060A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 褐色細胞腫の診断及び治療法の推進に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-099
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 成瀬 光栄(（独）国立病院機構京都医療センター 臨床研究センター内分泌代謝高血圧研究部)

研究分担者(所属機関)

• 島本　和明(札幌医科大学　内科学第二講座　)
• 伊藤　貞嘉(東北大学　内科病態学講座腎･高血圧・内分泌内科)
• 橋本　重厚(福島県立医科大学　第三内科)
• 山田　正信(群馬大学　内分泌代謝学講座)
• 田辺　晶代(東京女子医科大学 第二内科)
• 高橋　克敏(東京大学　腎臓・内分泌内科)
• 柴田　洋孝(慶應義塾大学　腎臓・内分泌代謝内科)
• 方波見　卓行(聖マリアンナ医科大学　横浜市西部病院　内分泌代謝科)
• 沖　隆(浜松医科大学　第二内科)
• 宮森　勇(福井大学　第三内科)
• 中尾　一和(京都大学　内分泌代謝内科)
• 楽木　宏実(阪大学　老年･腎臓内科学講座)
• 岩崎　泰正(高知大学　内分泌代謝・腎臓内科・保健管理センター)
• 高柳　涼一(九州大学　病態制御内科)
• 竹内　靖博(虎の門病院内分泌センター)
• 松田　公志(関西医科大学　泌尿器科)
• 絹谷　清剛(金沢大学　核医学診療科)
• 織内　昇(群馬大学大学院医学系研究科　病態腫瘍制御学講座放射線診断核医学分野)
• 吉永　恵一郎(北海道大学大学院医学研究科分子・細胞イメージング部門　光生物学分野)
• 櫻井　晃洋(信州大学医学部 遺伝医学・予防医学　信州大学医学部附属病院 遺伝子診療部)
• 竹越　一博(筑波大学大学院 人間総合科学研究科病態制御医学臨床分子病態検査医学　)
• 加藤　規弘(国立国際医療研究センター研究所　遺伝子診断治療開発研究部　)
• 木村　伯子(国立病院機構　函館病院　臨床検査部病因病態研究室)
• 山崎　力(東京大学　臨床疫学システム講座)
• 川村　孝(京都大学　保健管理センター)
• 新保　卓郎(国立国際医療研究センター　国際臨床研究センター 医療情報解析研究部)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学　小児科)
• 加藤　良平(山梨大学医学部 人体病理学講座)
• 吉本　貴宣(東京医科歯科大学医学部附属病院　内分泌代謝内科)
• 柳瀬　敏彦(福岡大学医学部　内分泌・糖尿病内科)
• 東條　克能(東京慈恵会医科大学　内科学講座　糖尿病・代謝・内分泌内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

褐色細胞腫は副腎髄質等から発生する原因不明で悪性頻度は極めて高い希少内分泌腫瘍である。平成21年度の研究を基盤に長期予後調査と病理組織解析を推進、更に23年度は先駆的難病対策のモデル事業として副腎資源バンクも開始する。情報公開、国際連携、患者会とのパートナーシップ促進事業を通し診療水準の向上、患者支援を目的とする。

研究方法

平成22年度に構築されたデータベースに患者情報を随時登録し、定期的にデータモニタリングを実施、重複確認、症例数を増加した。病理組織解析結果は臨床情報と対応する本システム上の画面に登録し包括的に評価した。本年は新たに新規原因遺伝子解析と難治性疾患克服研究事業3班合同で副腎資源バンクを開始した。これら事業を開始するにあたっては研究体制、倫理的措置につき複数の研究者から助言を得た。メーリングリストを活用し全国的ネットワークを構築、ホームページ等にて疾病対策や研究成果の公開をした。国際学会に参加し国際褐色細胞腫研究支援機構と連携を図った。患者支援のため研究会における教育やシンポジウムを共催した。

結果と考察

全国から約900例の症例登録があり、大規模難治疾患レジストリーを構築した。初回診断で良悪性の不明が約20％と多く、また登録時悪性例の34%は初回時に良性診断され、鑑別診断が困難な状況が明示された。早期診断法の確立のため病理組織集中解析を整備し、病理標本を収集し約60例を解析した。その結果、GAPPによるスコアリングは転移・再発率などの予後と有意に関連していた。新規遺伝子変異74例で2.7％TMEM127変異を検索し、両側性では25％変異を見出し、腫瘍組織のLOHも確認した。副腎資源バンクは研究実施体制整備後、難治性副腎腫瘍の血液を約100症例収集、保管、バンク化した。難治性副腎疾患シンポジウムを主催、約170名参加があり難病対策への動向への関心の高さが窺えた。23年度は第４回国際褐色細胞腫シンポジウムの京都開催が決定され、国際的な疾患対策の推進が期待できる。疾患の社会的認知度向上のため一般向けシンポジウムを開催、米国患者会も出席し海外とのパートナーシップ推進に貢献した。

結論

多角的な疾患対策により診療水準の向上に貢献した。難治対策で必須である基盤整備を行い、早期診断法の確立を進めると共に、創薬と臨床応用への研究体制を構築した。さらに患者、医療者との交流にも可能な限り貢献した。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128060B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 褐色細胞腫の診断及び治療法の推進に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-099
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 成瀬 光栄(（独）国立病院機構京都医療センター 臨床研究センター内分泌代謝高血圧研究部)

研究分担者(所属機関)

• 島本　和明(札幌医科大学　内科学第二講座　)
• 伊藤　貞嘉(東北大学　内科病態学講座腎･高血圧・内分泌内科)
• 橋本　重厚(福島県立医科大学　第三内科)
• 山田　正信(群馬大学　内分泌代謝学講座)
• 田辺　晶代(東京女子医科大学　第二内科)
• 高橋　克敏(東京大学　腎臓・内分泌内科)
• 柴田　洋孝(慶應義塾大学　腎臓・内分泌代謝内科)
• 方波見　卓行(聖マリアンナ医科大学　横浜市西部病院　内分泌代謝科)
• 沖　　隆(浜松医科大学　第二内科)
• 宮森　勇(福井大学　第三内科)
• 中尾　一和(京都大学　内分泌代謝内科)
• 楽木　宏実(大阪大学　老年･腎臓内科学講座)
• 岩崎　泰正(高知大学　内分泌代謝・腎臓内科・保健管理センター)
• 高柳　涼一(九州大学　病態制御内科)
• 竹内　靖博(虎の門病院内分泌センター)
• 松田　公志(関西医科大学　泌尿器科)
• 絹谷　清剛(金沢大学　核医学診療科)
• 織内　昇(群馬大学大学院医学系研究科　病態腫瘍制御学講座放射線診断核医学分野)
• 吉永　恵一郎(北海道大学大学院医学研究科分子・細胞イメージング部門　光生物学分野)
• 櫻井　晃洋(信州大学医学部 遺伝医学・予防医学　信州大学医学部附属病院 遺伝子診療部)
• 竹越　一博(筑波大学大学院 人間総合科学研究科病態制御医学臨床分子病態検査医学　)
• 加藤　規弘(国立国際医療研究センター研究所　遺伝子診断治療開発研究部　)
• 木村　伯子(国立病院機構　函館病院　臨床検査部病因病態研究室)
• 山崎　力(東京大学　臨床疫学システム講座)
• 川村　孝(京都大学　保健管理センター)
• 新保　卓郎(国立国際医療研究センター　国際臨床研究センター 医療情報解析研究部)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学　小児科)
• 加藤　良平(山梨大学医学部 人体病理学講座)
• 吉本　貴宣(東京医科歯科大学医学部附属病院　内分泌代謝内科)
• 柳瀬　敏彦(福岡大学医学部　内分泌・糖尿病内科)
• 東條　克能(東京慈恵会医科大学　内科学講座　糖尿病・代謝・内分泌内科)
• 平田　結喜緒(東京医科歯科大学　内分泌代謝学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

褐色細胞腫は副腎髄質などから発生する原因不明、治療法が未確立の希少内分泌腫瘍である。悪性の頻度も高く、予後増悪がみられ長期観察を要する。それ故、有効な診断と治療法の確立が急務であるが、稀少疾患であるため海外においても研究調査不足である。このような状況を踏まえ本研究班は平成２１年度実施の全国疫学調査と診断基準・診療指針作成を基盤に、全国レベルの難治疾患レジストリーを構築し、診療情報のデータベースを整備すると共に、病理組織中央解析、副腎資源バンク事業などを通し、医療水準の向上、早期診断法の確立、患者QOLの改善を目的とする。

研究方法

疾患の長期予後調査を効率的に実施するとともに、精度を担保するためWEBを活用した疾患登録データベース（PHEOレジストリー）を構築し、収集登録した。病理組織集中解析を開始するとともに、探査的難治性副腎疾患対策研究「副腎資源バンク」を構築した。情報発信として褐色細胞腫メーリングリスト「Open-Pheonet」を活用して全国的ネットワークを運用、またホームページやシンポジウムにより対策を情報公開した。疾患治療水準向上のため、学会との共同にて承認薬、適応外薬の要望書を提出した。患者会との共同により研究会などの共同事業を企画した。

結果と考察

全国から約900例の疾患登録があり、データベース化した。悪性例の約35%は初回時に良性と診断されており、良悪性の鑑別が困難であることが明らかである。病理組織解析は、現在まで約100例の標本を収集、60例以上が解析された。新規遺伝子変異の解析も開始し、74例でTMEM127変異を検索した。副腎資源バンクは難治性副腎腫瘍の血液を約100症例収集し、医薬基盤研究所に保管した。情報公開、国際連携の促進（米国・中国）、患者支援の一端として公開シンポジウムを計６回開催し、延べ千人の参加があった。特に患者とのパートナーシップを推進しており、患者手帳作成、研究・討論会開催、平成23年度は日米患者会でシンポジウムを共同開催した。

結論

多角的なアプローチにより医学・医療面から褐色細胞腫の診療水準向上に取り組んだ。原因解明と効果的な治療法の確立にはこれら研究、社会、行政、国際面での基盤とその継続性が必須である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128060C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 褐色細胞腫はクリーゼを起こして初めて発見されることや、転移、多発、再発など難治性となる頻度が高く、原因不明、診断治療法が未確立の希少疾患である。平成21年度全国疫学調査により患者数や診療の実態を解明するとともに、全国レベルで約900例のデータベースを構築した。また、病理組織集中解析により良悪性の鑑別に有用な病理組織所見のスコアリングスケールを発表した。希少疾患であるが故に、全国的、系統的な取り組みが困難であったが、本研究により横断的な取り組みの基盤が構築された。
• 臨床的観点からの成果: 長期観察研究では良悪性の臨床情報を収集した結果、良悪性の鑑別不明例が多くみられ（約20％）悪性例の34%は初回時に良性と診断されており、良性と診断された例でも数年後悪性になった例が少なくなかった。多施設共同による病理組織中央解析により、所見のスコア化（GAPP）が、転移・再発と有意な関連を示すことを明らかにした。新規遺伝子変異の解析はTMEM127変異を検索した結果、2例（2.7％）に新規の変異を見出した。
• ガイドライン等の開発: 日本内分泌学会と連携し平成21年度に作成した診断基準と診療手順を含む「診療指針2010」の改訂作業をし、新規の知見と実地診療を考慮して「褐色細胞腫診療指針2012」を作成した。診療現場でのコンセンサスが得やすいこと、活用できることに配慮した。診療指針は全国の医療機関に配布し、現在も内分泌学会ホームページを通じて、要望のある施設に随時配布を継続している。現在、「褐色細胞腫診療指針2016」作成に向けて改訂作業中である。
• その他行政的観点からの成果: 「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬」への要望提出：６種の適応外薬（123I-MIBGシンチグラフィ、131I-MIBG内照射療法、CVD治療のシクロフォスファミド、ビンクリスチン、ダカルバジン、スニチニブ）、１種の未承認薬（メチルパラチロシン）に関する要望書を提出し、123I-MIBGシンチグラフィ、CVDが公知、保険適用となった。メチルパラチロシンは開発治験中である。2014年9月に第4回国際褐色細胞腫・パラガングりオーマシンポジウムを開催し、我が国の対策の国際的アピールに貢献した。
• その他のインパクト: 全国規模の褐色細胞腫メーリングリストPHEO-J Netを稼働・運営し、約120名の医師による情報交換による診療水準向上に活用している。医療者及び一般向けシンポジウムを開催し、延べ1000人以上の参加を得た。米国および中国の研究者の協力によりJapan-China-USA Pheo Forumを開催しグローバルな情報交換を行うと共に、日米の患者会との連携にも尽力した。2014年9月に京都で国際褐色細胞腫シンポジウムを主催しわが国の取り組みを世界に情報発信した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 3件
• その他論文(和文): 16件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 9件 ; 成瀬光栄.難治性副腎疾患診療の課題と新たな展開.難治性副腎疾患シンポジウム、他
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件 ; 褐色細胞腫診療指針2012、褐色細胞腫診断基準(良性・悪性）の作成
• その他成果(普及・啓発活動): 5件 ; 難治性副腎疾患シンポジウム（2011.07）、褐色細胞腫日米合同患者会支援、第4回国際褐色細胞腫・パラガングりオーマシンポジウム主催。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kimura N, Takayanagi R, Takizawa N, et al.; Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocytoma and paraganglioma.; Endocr Relat Cancer , 21 (3) , 405-414 (2014)
• 原著論文2: Kimura N, Takekoshi K,Horii A, et al; Clinicopathological study of SDHB mutation-related pheochromocytoma and sympathetic paraganglioma.; Endocr Relat Cancer , 21 (3) , L13-L16 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-21
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128060Z