Ｃ型肝炎における新規治療法に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201125004A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Ｃ型肝炎における新規治療法に関する研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-004
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 文孝(虎の門病院 肝臓センター)

研究分担者(所属機関)

• 豊田　成司(北海道厚生連札幌厚生病院　消化器科)
• 考藤　達哉(大阪大学大学院医学研究科　樹状細胞制御治療学)
• 朝比奈　靖浩(武蔵野赤十字病院　消化器科)
• 森屋　恭爾(東京大学医学部附属病院　感染制御部)
• 坂本　穣(山梨大学医学部附属病院　肝疾患センター)
• 酒井　明人(金沢大学医学部附属病院　光学医療診療部)
• 谷口　雅彦(旭川医科大学医学部　外科)
• 梅村　武司(信州大学医学部　内科)
• 今村　道雄(広島大学病院　消化器代謝内科)
• 瀬崎　ひとみ(虎の門病院　肝臓センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 31,980,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

C型慢性肝炎のgenotype1型、高ウイルス量症例では持続型インターフェロン(PEG-IFN)とリバビリン（RBV）併用療法が施行されてきたが、十分な効果が得られていなかった。新規治療薬であるプロテアーゼ阻害剤のtelaprevir(TVR)による治療も含め、C型肝炎に対する新規治療薬、治療法の効果と効果予測因子について基礎的、臨床的に研究を行い、臨床的に有用な新規治療薬、治療法の確立を目指すことが目的である。

研究方法

PEG-IFN+RBV+TVR併用療法、PEG-IFN+RBV+NS5A阻害剤併用療法、プロテアーゼ阻害剤＋NS5A阻害剤併用療法、 二重濾過血漿交換療法(DFPP)併用PEG-IFN+RBV併用療法、 C型肝炎ウイルスの感染培養系や感染マウスを用いた新規治療薬の効果、Ｃ型肝炎ウイルスによる脂質への影響について研究した。

結果と考察

TVRとPEG-IFN+RBV併用24週間投与を施行したgenotype1型高ウイルス量94例の各薬剤の投与量と抗ウイルス効果との関連を検討した。全体の治療成績はSVR 73%であった。PEG-IFNの投与量別SVR率は80%未満で58%、80％以上で79%、TVRは投与量90%以上で78%、90％未満で50%、RBVは投与量40%以上で80％がSVRとなった。PEG-IFN+RBVとNS5A阻害剤(BMS790052)の3者併用では、naive例では9例中6例がSVR、前治療non-responder例では、8例中2例がSVRとなった。プロテアーゼ阻害剤(BMS-650032)＋NS5A阻害剤併用療法（内服薬２剤；24週間投与）の治験では、前治療null responder群のSVR率91%、標準治療不適格例、不耐用例では64%であり、高い有効率を認めた。DFPP併用PEG-IFN+RBV併用療法では、SVR率は全体44%、naive症例51%であった。一方基礎的検討としてヒト肝細胞キメラマウスの実験で、高脂血症の治療薬であるエゼチミブは、NPC1L1と拮抗しHCV感染を抑制することを示した。またC型肝炎ウイルスの脂質への影響や樹状細胞への作用、HCV core遺伝子発現マウスにおけるstatinの作用を明らかにした。

結論

日本ではC型肝炎患者の高齢化が進んでおり、また合併症のある症例も多いためIFNを使用できない患者さんが増加している。したがって将来的には内服薬のみで効果の高い治療法が求められており、現時点で高い治療効果が期待されている。今後はこれら新規薬剤の治療の効果と効果に関係する因子や安全性を明らかにしていく必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201125004B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: Ｃ型肝炎における新規治療法に関する研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-004
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 文孝(虎の門病院 肝臓センター)

研究分担者(所属機関)

• 豊田　成司(北海道厚生連札幌厚生病院　消化器科)
• 考藤　達哉(大阪大学大学院医学系研究科樹状細胞制御治療学 消化器病学)
• 朝比奈　靖浩(武蔵野赤十字病院　消化器科)
• 森屋　恭爾(東京大学医学部附属病院　感染制御部)
• 坂本　穣(山梨大学医学部附属病院　肝疾患センター)
• 酒井　明人(金沢大学医学部附属病院　光学医療診療部)
• 谷口　雅彦(旭川医科大学医学部　外科学)
• 梅村　武司(信州大学医学部　内科学)
• 今村　道雄(広島大学病院　消化器・代謝内科)
• 瀬崎　ひとみ(虎の門病院　肝臓センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

C型慢性肝炎のgenotype1型、高ウイルス量症例では持続型インターフェロン(PEG-IFN)とリバビリン（RBV）併用療法が施行されてきたが、十分な効果が得られていない。新規治療薬であるプロテアーゼ阻害剤のtelaprevir(TVR)による治療も含め、C型肝炎に対する新規治療薬、治療法の効果と効果予測因子について基礎的、臨床的に研究を行い、臨床的に有用な治療法の確立を目指すことが目的である。

研究方法

TVR単独療法、PEG-IFN+RBV+TVR併用療法、PEG-IFN+RBV+NS5A阻害剤併用療法、プロテアーゼ阻害剤＋NS5A阻害剤併用療法、C型肝炎ウイルスの感染培養系や感染マウスを用いた新規治療薬の効果、Ｃ型肝炎ウイルスによる脂質への影響について研究した。

結果と考察

TVR24週間単独投与したGenotype 1b型の低ウイルス量症例でSVRが得られ、効果に関係するNS3領域の遺伝子配列を明らかにした。TVRとPEG-IFN+RBV併用療法を施行した81例では、24週間投与のSVR率は、naive 76%、relapser 90%、PEG-IFN/RBVの無効例27%であった。治療効果に関係する因子は、IL28BのSNPとHCV Core領域の70番目のアミノ酸置換であった。またITPA geneのSNPは、投与初期のHb値の低下に関係していた。
PEG-IFN+RBVとNS5A阻害剤 (BMS-790052)の併用療法では、 naive例では、9例中6例、前治療non-responder例では、8例中2例がSVRとなった。プロテアーゼ阻害剤(BMS-650032)＋NS5A阻害剤併用療法（24週間投与）では、前治療null responderのSVR率91%、標準治療不適格、不耐用例では64%であり高い効果を認めた。一方基礎的検討としてHCV感染マウス（ヒト肝細胞キメラマウス）を用いてプロテアーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤の併用投与を行うとHCVの消失が得られた。C型肝炎ウイルスの脂質への影響や樹状細胞への作用、HCV core遺伝子発現マウスにおけるstatinの作用を明らかにした。

結論

日本ではC型肝炎患者の高齢化が進んでおり、また合併症のある症例も多いためIFNを使用できない患者さんが増加している。したがって将来的には内服薬のみで効果の高い治療法が求められており、現時点で高い治療効果が期待されている。今後はこれら新規薬剤の治療の効果と効果に関係する因子や安全性を明らかにしていく必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201125004C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 日本ではC型肝炎患者の高齢化が認められるため、従来の治療法よりも効果的で副作用の少ない治療薬が求められている。PEG-IFN,RBV併用療法に新たな治療薬であるFluvastatinやプロテアーゼ阻害剤を加えた治療の成績は、PEG-IFN,RBV併用療法を上回る治療効果が得られている。また内服２剤の高い治療効果を明らかにした。さらに効果に関係する因子を明らかにしている。
• 臨床的観点からの成果: IFNを併用しない内服薬のみの治療薬でSVRが高率に得られており、高齢者やIFNを使用できない症例に対する新たな治療の可能性が考えられている。このことは、高齢化が進むC型肝炎患者の予後を大きく改善する可能性がある。
• ガイドライン等の開発: 研究成果を厚生労働科学研究費補助金(肝炎等克服緊急対策研究事業)「ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究」および「ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究」班における治療のガイドラインに反映している。
• その他行政的観点からの成果: 厚生労働科学研究費補助金(肝炎等克服緊急対策研究事業)「ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究」班における平成２４年度Ｃ型慢性肝炎の治療のガイドラインにテラプレビルとペグインターフェロン、リバビリン併用療法が記載された。「ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究」班における平成２６年度Ｃ型慢性肝炎の治療のガイドラインに内服２剤（Daclatasvir+Asunaprevir)併用療法が記載された。
• その他のインパクト: ありません。

発表件数

• 原著論文（和文）: 14件
• 原著論文（英文等）: 212件
• その他論文(和文): 11件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 20件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N, et al.; Influence od ITPA polymorphisms on decrease of hrmoglobin during treatment with pegylated interferon, ribavirin, and telaprevir.; Hepatology , 53 (2) , 415-421 (2011)
• 原著論文2: Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, et al. ; Amino acid substitution in hepatitis C virus core region predict hepatocarcinogenesis following eradication of HCV RNA by antiviral therapy.; J Med Virol , 83 , 1016-1022 (2011)
• 原著論文3: Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, et al. ; Amino acid substitution in HCV core/NS5A region and genetic variation near IL28B gene affect treatment efficacy to interferon plus ribavirin combination therapy.; Intervirology , 55 (3) , 231-241 (2012)
• 原著論文4: Arase Y, Suzuki F, Kobayashi M, et al.; Efficacy and safety in sitagliptin therapy for diabetes complicated by chronic liver disease caused by hepatitis C virus.; Hepatol Res , 41 (6) , 524-529 (2011)
• 原著論文5: Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N, et al.; Sustained virological responce in a patient with chronic hepatitis C treated by monotherapy with the NS3-4A protease inhibitor telaprevir.; J Clin Virol , 47 , 76-78 (2010)
• 原著論文6: Kobayashi M, Akuta N, Suzuki F, et al.; Influence of amino-acid polymorphism in the core protein on progression of liver disease in patients infected with hepatitis C virus genotype 1b.; J Med Virol , 82 , 41-48 (2010)
• 原著論文7: Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, et al. ; A matched case-controlled study of 48 and 72 weeks of peginterferon plus ribavirin combination therapy in patients infected with HCV genotype 1b in Japan; Amino acid substitution in HCV core region as predictor of sustained virological responce.; J Med Virol , 81 , 452-458 (2009)
• 原著論文8: Asahina Y, Tsutiya K, Muraoka M, et al.; Association of gene expression involving innate immunity and genetic variation in interleukin 28B with antiviral responce.; Hepatology , 55 (1) , 20-29 (2012)
• 原著論文9: Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, et al. ; Amino acid substutions in the hepatitis C virus core region of genotype 1b are the importnt predictor of severe inslin resistance in patients without cirrhosis and diabetes mellitus.; J Med Virol , 81 , 1032-1039 (2009)
• 原著論文10: Arase Y, Suzuki F, Suzuki Y, et al.; Sustained virological responce reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C.; Heoatology , 49 , 1280-1285 (2009)
• 原著論文11: Ikeda K, Arase Y, Kawamura Y, et al.; Necessities of interferon therapy in elderly patients with chronic hepatitis C.; AJM , 122 (5) , 1292-1299 (2009)
• 原著論文12: Suzuki F, Suzuki Y, Sezaki H, et al.; Exploratory study on telaprevir given every 8 h at 500 mg or 750 mg with peginterferon-alpha-2b and ribavirin in hepatitis C patients. ; Hepatol Res , 43 , 691-701 (2013)
• 原著論文13: Akuta N, Suzuki F, Seko Y, et al. ; Determints of responce to triple therapy of telaprevir peginterferon, and ribavirin previous non-responders infected with HCV genotype1.; J Med Virol , 84 (7) , 1097-1105 (2012)
• 原著論文14: Kobayashi M, Suzuki F, Akuta N, et al.; Association of two polymorphisms of the IL28B gene with viral factors and treatment responce in 1518 patients infected with hepatitis C virus. ; J Gastrol , 47 (5) , 596-605 (2012)
• 原著論文15: Chayama K, Hayes CN, Abe H, et al.; IL28B But Not ITPA Polymorphism Is Predictive of Response to Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir Triple Therapy in Patients With Genotype 1 Hepatitis C. ; J Infect Dis , 204 , 84-93 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-23
• 更新日: 2018-03-20

収支報告書

• 文献番号: 201125004Z