脳保護薬のDDS評価を可能にする超高解像度SPECT技術の開発

文献情報

文献番号
201114009A
報告書区分
総括
研究課題名
脳保護薬のDDS評価を可能にする超高解像度SPECT技術の開発
課題番号
H21-トランス・一般-009
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
飯田 秀博(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 銭谷 勉(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部 )
  • 古幡 博(東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター 医用エンジニアリング研究室)
  • 横山 昌幸(東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター 医用エンジニアリ ング研究室)
  • 飯原 弘二(独立行政法人国立循環器病研究センター 脳神経外科)
  • 吉田 洋一(株式会社モレキュラーイメージングラボ)
  • 鷲野 弘明(日本メジフィジックス株式会社 )
  • 工藤 博幸(筑波大学大学院 システム情報工学研究科)
  • 菅野 巖(独立行政法人放射線医学総合研究所 先端生体計測研究グループ )
  • 河嶋 秀和(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部 )
  • 平野 祥之(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究(臨床研究推進研究)
研究開始年度
平成21(2009)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
47,078,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
本研究事業では、急性期脳梗塞疾患の薬物治療におけるDDS評価法として放射線同位元素を使ったSPECTイメージング技術の確立を試みる。特に、MRIを用いた手法と対比させつつ、SPECT撮像法の高感度化と超高解像度化を実現する新しい撮像技術および装置を駆使して、定量的にDDSを評価する普遍的技術を構築する。最終年度の本年度は、高分子化合物標識技術の確立、高分子ミセルの急性期脳梗塞標的治療に対する有効性確認、低リスクでの血液脳関門(BBB)透過制御のための超音波照射条件最適化、さらには実用的な高解像度SPECT撮像技術の確立を目的とし、この高解像度SPECT技術をDDS評価のための生体イメージングへ応用する。
研究方法
SPECT核種としてI-123を用いて、高分子タンパクである酸化LDLの間接標識法を検討した。また、DDSに利用する高分子ミセルのABC現象について調査した。超音波照射に関しては、出血傾向を伴うマイクロバブルを併用しないでBBB透過性が向上する可能性について検討した。高解像度SPECTの開発では、実用化のための装置および画像再構成ソフトウェアの開発を行った。ラットを用いて超音波照射BBB透過性の評価の可能性実験を行った。
結果と考察
酸化LDLの性質に影響を与えない間接標識法を確立した。また、高分子ミセルが急性期脳梗塞標的治療の薬物キャリアーとしてABC現象の懸念なく使用できることが確認できた。マイクロバブル併用せずにBBB開放する超音波照射条件を最適化でき、超音波併用神経保護薬投与の可能性も示唆された。高解像度SPECTの開発は、高解像度検出器と高機能画像再構成法を開発し、装置の高解像度化かつ高感度化ができた。また、画像処理の高速化、ユーザーインターフェイスソフトウェア開発による操作性向上なども行われ、DDS評価のための実用性の高いSPECTシステムが構築できた。さらに、高解像度SPECTを用いて、ラット脳の超音波照射された領域において通常はBBBを透過しない99mTc-DTPAの集積を確認することができた。生体にてDDS評価における高解像度SPECT技術の利用可能性を実証することができた。
結論
脳保護薬のDDS評価を可能にする超高解像度SPECT技術を確立することができた。今後のDDS開発において、SPECT技術を利用した定量的評価が期待される。

公開日・更新日

公開日
2012-06-29
更新日
-

文献情報

文献番号
201114009B
報告書区分
総合
研究課題名
脳保護薬のDDS評価を可能にする超高解像度SPECT技術の開発
課題番号
H21-トランス・一般-009
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
飯田 秀博(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 銭谷 勉(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)
  • 古幡 博(東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター 医用エンジニアリング研究室)
  • 横山 昌幸(東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター 医用エンジニアリ ング研究室)
  • 飯原 弘二(独立行政法人国立循環器病研究センター 脳神経外科)
  • 吉田 洋一(株式会社モレキュラーイメージングラボ)
  • 鷲野 弘明(日本メジフィジックス株式会社)
  • 工藤 博幸(筑波大学大学院 システム情報工学研究科)
  • 菅野 巖(独立行政法人放射線医学総合研究所 先端生体計測研究グループ)
  • 河嶋 秀和(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)
  • 平野 祥之(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究(臨床研究推進研究)
研究開始年度
平成21(2009)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
本研究事業では、急性期脳梗塞疾患の薬物治療におけるDDS評価法として放射性同位元素を使ったSPECTイメージング技術の確立を試みる。特に、脳保護治療薬を積極的に脆弱化組織に移送するために超音波照射によってBBB透過性を高揚させるが、このDDS効果を評価可能にする高解像度SPECT技術を開発することを目的とする。
研究方法
DDS評価のためのSPECT製剤の開発に関しては、血管脆弱性に関するイメージングプローブとして、高分子タンパクである酸化LDLのI-123標識を試みた。また、DDSに利用する高分子ミセルのMRI造影剤をラット脳梗塞再灌流モデルに投与し、その機能をMRI撮像によって評価した。BBB透過性制御法としての超音波照射法に関しては、ラットを用いて照射条件の最適化を行った。高解像度SPECT装置の実用化では、高解像度化、高感度化のための装置および画像再構成ソフトウェアを開発し、超高解像度撮像の可能性を評価した。さらに、ラットを用いて超音波照射BBB透過性の評価の可能性実験を行った。臨床では、血行再建治療後の評価に、MRI画像も合わせたSPECT画像による脳血流や神経細胞脱落の定量評価が有効かを検討した。
結果と考察
I-123を用いた酸化LDLの標識の最適化に成功し、低分子化合物に加えて高分子化合物の標識環境も整備できた。ラット脳梗塞再灌流モデルを用いた高分子ミセルMRI造影剤の評価では、虚血部位への集積がMRI画像で確認でき、評価系が確立した。経頭蓋的超音波照射によるBBB透過性向上に関しては、出血を回避しつつBBB開放制御する超音波照射条件を最適化することができた。高解像度SPECT装置は高解像度化かつ高感度化され、さらに高機能画像再構成法の開発もあって、ファントム実験で脳の局所を1 mm程度の超高解像度で画像化できることが確認できた。操作性向上や、画像処理の高速化もなされ、実用性の高いSPECTシステムが構築できた。生体応用として、ラットを対象に超音波照射によるBBB透過性向上の画像化に成功した。臨床では、血行再建治療後の評価に、MRI画像も合わせたSPECT画像による脳血流や神経細胞脱落の定量評価が有効であることが示唆された。
結論
脳保護薬のDDS評価を可能にする超高解像度SPECT技術を確立することができた。今後、高解像度SPECT技術を利用した定量的評価によってDDS開発が加速することが期待される。

公開日・更新日

公開日
2012-06-29
更新日
-

研究報告書(紙媒体)

公開日・更新日

公開日
2013-03-06
更新日
-

行政効果報告

文献番号
201114009C

成果

専門的・学術的観点からの成果
本研究事業では、放射性薬剤標識、実験動物モデル、DDS用高分子ミセル、超音波照射、SPECT装置、画像再構成法といった各技術において成果を上げ、多数論文化のもと、それらの技術を集結し脳保護薬DDSのための実用的な超高解像度SPECT技術が確立し、実際に生体でDDS評価での利用可能性が実証できたことは大きな成果である。最近、本研究で開発した体内放射線分布を提要評価する技術は、細胞トラッキング前臨床研究、および内容放射線治療臨床研究に応用されるにいたった。後者においては欧州の放射線被ばく線量の定量化を可能にする唯一の技術として貢献しつつある。
臨床的観点からの成果
これまでのDDS評価は動物を対象に行われてきたが、本研究事業ではヒトの頭部への応用を視野に入れて技術開発された。ヒト頭部のDDS評価と血行再建および脳保護薬治療の有効性評価への応用は、極めて先駆的である。臨床現場での高解像度SPECT画像に対する期待も大きく、アルツハイマー病、動脈硬化プラーク、てんかんなどに対する画像診断能の向上が期待されており、また細胞トラッキングへの応用も細胞移植などの再生医療にとって重要であり、臨床的にも大きな成果と考えられる。
ガイドライン等の開発
高感度で定量精度の高いSPECT撮像で得られた画像を薬物動態解析して導出される透過速度定数、ターゲット集積率、親和性などの定量的指標は、DDSを客観的に評価できると考えられる。装置を超えた再現性の確保を可能にするための本質的な技術として、日本核医学会に単体ソフトウエアの開発と標準化を目的にしたワーキングが発足し、画像化ソフトウエアのガイドライン策定を目指した開始された。
その他行政的観点からの成果
高解像度SPECT装置は東大阪地区の中小企業と連携して開発してきた。多くの大手医療機器メーカーが医療診断機器開発から撤退している中、中小企業が全て国産で開発した医用撮像機器が本研究事業を介して臨床で実用化されることは、国内経済再生に貢献すると考えられる。また、SPECT装置を超えて再現性を確保するための基本要件が明確さされたことは、核医学診療の標準化に貢献する。現在米国で進められている診断指標を再現性を確保する活動にも影響を与えつつある。
その他のインパクト
平成23年10月1日東京慈恵会医科大学にて先端医療開発スーパー特区公開シンポジウム「急性脳梗塞早期系統的治療のための分野横断的診断治療統合化低侵襲システムの開発」を開催した。本研究事業に関する内容がいくつか発表され、多くの方に聴衆いただいた。また、超高解像度SPECT撮像法に関して特許が成立した。(特許第4929448号:断層撮影装置、登録日:2012年2月24日)

発表件数

原著論文(和文)
4件
原著論文(英文等)
76件
その他論文(和文)
16件
その他論文(英文等)
13件
学会発表(国内学会)
27件
学会発表(国際学会等)
29件
その他成果(特許の出願)
13件
その他成果(特許の取得)
3件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
1件

特許

特許の名称
標識化合物供給システム
詳細情報
分類:
特許番号: 2009-190261
発明者名: 飯田秀博、三宅義徳
権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、株式会社モレキュラーイメージングラボ
出願年月日: 20090819
国内外の別: 国内
特許の名称
測定精度評価装置
詳細情報
分類:
特許番号: 2012-063375
発明者名: 飯田秀博、中澤真弓、銭谷勉、堀祐樹
権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社
出願年月日: 20120321
国内外の別: 国内,国外
特許の名称
断層画像の輪郭抽出方法、プログラム、および装置
詳細情報
分類:
特許番号: 2012-134231
発明者名: 飯田秀博、中澤真弓
権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社
出願年月日: 20120529
国内外の別: 国内,国外
特許の名称
SPECT画像の画像変換装置、画像変換プログラム、および画像変換方法
詳細情報
分類:
特許番号: 2012-134230
発明者名: 飯田秀博、中澤真弓
権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社
出願年月日: 20120529
国内外の別: 国内
特許の名称
断層撮影装置
詳細情報
分類:
特許番号: 4929448
発明者名: 飯田秀博
権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
出願年月日: 20050729
取得年月日: 20120224
国内外の別: 国内
特許の名称
標識化合物供給システム
詳細情報
分類:
特許番号: 5380201
発明者名: 飯田秀博、三宅義徳
権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、株式会社モレキュラーイメージングラボ
出願年月日: 20090819
取得年月日: 20131004
国内外の別: 国内
特許の名称
測定精度評価装置
詳細情報
分類:
特許番号: US 9,129,373
発明者名: 飯田秀博、中澤真弓、銭谷勉、堀祐樹
権利者名: 国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社
出願年月日: 20120925
取得年月日: 20150908
国内外の別: 国外
特許の名称
測定精度評価装置
詳細情報
分類:
特許番号: 5875425
発明者名: 飯田秀博、中澤真弓、銭谷勉、堀祐樹
権利者名: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社
出願年月日: 20120321
取得年月日: 20160129
国内外の別: 国内

主な原著論文20編(論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る)

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Nezu T, Yokota C, Minematsu K, et al.
Preserved acetazolamide reactivity in lacunar patients with severe white-matter lesions: 15O-labeled gas and H2O positron emission tomography studies.
J Cereb Blood Flow Metab , 32 (5) , 844-850  (2012)
10.1038/jcbfm.2011.190
原著論文2
Koshino K, Watabe H, Iida H, et al.
Effects of patient movement on measurements of myocardial blood flow and viability in resting 15O-water PET studies.
Nucl Cardiol , 19 (3) , 524-533  (2012)
10.1007/s12350-012-9522-0
原著論文3
Ose T, Watabe H, Iida H, et al.
Quantification of regional cerebral blood flow in rats using an arteriovenous shunt and micro-PET.
Nucl Med Biol , 39 (5) , 730-741  (2012)
10.1016/j.nucmedbio.2011.11.004
原著論文4
Agudelo CA, Tachibana Y, Iida H et al.
The use of magnetic resonance cell tracking to monitor endothelial progenitor cells in a rat hindlimb ischemic model.
Biomaterials , 33 (8) , 2439-2448  (2012)
10.1016/j.biomaterials.2011.11.075
原著論文5
Hirano Y, Zeniya T, Iida H
Monte Carlo simulation of scintillation photons for the design of a high-resolution SPECT detector dedicated to human brain.
Ann Nucl Med , 26 (3) , 214-221  (2012)
10.1007/s12149-011-0561-4
原著論文6
Miyazaki K, Masamoto K, Kanno I, et al.
Early and progressive impairment of spinal blood flow-glucose metabolism coupling in motor neuron degeneration of ALS model mice.
J Cereb Blood Flow Metab , 32 (3) , 456-467  (2012)
10.1038/jcbfm.2011.155
原著論文7
Teramoto N, Koshino K, Iida H, et al.
Experimental Pig Model of Old Myocardial Infarction with Long Survival Leading to Chronic Left Ventricular Dysfunction and Remodeling as Evaluated by PET.
J Nucl Med , 52 (5) , 761-768  (2011)
10.2967/jnumed.110.084848
原著論文8
Agudelo CA, Tachibana Y, Iida H, et al.
Long-term in vivo magnetic resonance imaging tracking of endothelial progenitor cells transplanted in rat ischemic limbs and their angiogenic potential.
Tissue Eng Part A , 17 , 2079-2089  (2011)
10.1089/ten.TEA.2010.0482
原著論文9
Zeniya T, Watabe H, Iida H, et al.
Three-dimensional quantitation of regional cerebral blood flow in mice using a high-resolution pinhole SPECT system and 123I-iodoamphetamine.
Nucl Med Biol , 38 (8) , 1157-1164  (2011)
10.1016/j.nucmedbio.2011.04.007
原著論文10
Matsubara K, Watabe H, Iida H, et al.
Sensitivity of kinetic macro parameters to changes in dopamine synthesis, storage, and metabolism: a simulation study for [18F]FDOPA PET by a model with detailed dopamine pathway.
Synapse , 65 (8) , 751-762  (2011)
10.1002/syn.20899
原著論文11
Harada, Y., Yamamoto, T., Yokoyama, M.
Effects of organic solvents on drug incorporation into polymeric carriers and morphological analyses of drug-incorporated polymeric micelles.
Int J Pharm , 404 (1-2) , 271-280  (2011)
10.1016/j.ijpharm.2010.11.016
原著論文12
Ma, H., Shiraishi, K., Yokoyama,M., et al.
Accelerated Blood Clearance Was Not Induced for a Gadolinium-Containing PEG-poly(L-lysine)-Based Polymeric Micelle in Mice.
Pharmaceutical Research , 27 (2) , 296-302  (2010)
10.1007/s11095-009-0018-9
原著論文13
Ikoma Y, Watabe H, Iida H, et al.
Measurement of Density and Affinity for Dopamine D2 Receptors by a Single PET Scan with Multiple Injections of [11C]raclopride.
J Cereb Blood Flow Metab , 30 (3) , 663-673  (2010)
10.1038/jcbfm.2009.239
原著論文14
Iida H, Nakagawara J, Zeniya T, et al.
Multicenter evaluation of a standardized protocol for rest and acetazolamide cerebral blood flow assess- ment using a quantitative SPECT reconstruction program and split-dose 123I- iodoamphetamine.
J Nucl Med , 51 (10) , 1624-1631  (2010)
10.2967/jnumed.110.078352
原著論文15
Koshino K, Watabe H, Iida H, et al.
Development of motion correction technique for cardiac 15O-water PET study using an optical motion tracking system.
Ann Nucl Med , 24 (1) , 1-11  (2010)
10.1007/s12149-009-0323-8
原著論文16
Kudomi N, Hayashi T, Iida H, et al.
A physiological model for recirculation water correction in CMRO2 assessment with 15O2 inhalation PET.
J Cereb Blood Flow Metab , 29 (2) , 355-364  (2009)
10.1038/jcbfm.2008.132
原著論文17
Ikoma Y, Watabe H, Iida H, et al.
Quantitative evaluation of changes in binding potential with a simplified reference tissue model and multiple injections of [11C]raclopride.
Neuroimage , 47 (4) , 1639-1648  (2009)
10.1016/j.neuroimage.2009.05.099
原著論文18
Iida H, Hori Y, Zeniya T, et al.
Three-dimensional brain phantom containing bone and grey matter structures with a realistic head contour
Ann Nucl Med , 27 (1) , 25-36  (2013)
10.1007/s12149-012-0655-7
原著論文19
Kaku Y, Iihara K, Iida H, et al.
Cerebral blood flow and metabolism of hyperperfusion after cerebral revascularization in patients with moyamoya disease
J Cereb Blood Flow Metab , 32 (11) , 2066-2075  (2012)
10.1038/jcbfm.2012.110
原著論文20
Yoneda H, Shirao S, Iida H, et al.
Reproducibility of cerebral blood flow assessment using a quantitative SPECT reconstruction program and split-dose 123I-iodoamphetamine in institutions with different gamma-cameras and collimators
J Cereb Blood Flow Metab , 32 (9) , 1757-1764  (2012)
10.1038/jcbfm.2012.67

公開日・更新日

公開日
2015-05-27
更新日
2017-06-19

収支報告書

文献番号
201114009Z