文献情報
文献番号
200908021A
報告書区分
総括
研究課題名
長期抗ＨＩＶ療法に適う新規エイズ治療薬Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＲＮａｓｅ Ｈ活性阻害剤の実用化開発
課題番号
H21-政策創薬・一般-010
研究年度
平成21(2009)年度
研究代表者(所属機関)
星野 忠次(国立大学法人 千葉大学 大学院薬学研究院)
研究分担者(所属機関)
- 駒野 淳(国立感染症研究所 エイズ研究センター)
- 岩谷 靖雅(国立病院機構 名古屋医療センター 臨床研究センター)
- 村上 努(国立感染症研究所 エイズ研究センター)
- 沖本 憲明(理化学研究所 基幹研究所 システム計算生物学研究グループ)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（政策創薬総合研究）
研究開始年度
平成21(2009)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
22,369,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
薬剤耐性ウイルスを抑制する有効かつ現実的な対策として、既存薬と作用機序が異なる新規抗エイズ治療薬の開発が挙げられる。本研究班では、HIV逆転写酵素に内在するRNase H活性を標的とする抗HIV薬の開発を進めている。研究終了時には、前臨床レベルの薬物を創出することが目標である。
研究方法
本年度は、Ⅰ.計算機設計、Ⅱ.有機合成、Ⅲ.合成化合物の活性測定、Ⅳ.化合物の毒性評価、Ⅴ.変異パターンの分子疫学解析、を実施した。研究班では既に先導化合物を得ているが、この化合物は、ニトロフラン環部分の反対側に、疎水性官能基が配置され、標的タンパク質との結合を強化する役目を持っている。疎水性官能基の部分に様々な疎水性置換基を導入した化合物を合成して活性評価を繰り返して研究を進めた。
結果と考察
先導化合物を足掛かりに、本年度は90種類を越える誘導体を合成展開した。高収率で短工程の先導化合物の効率的な合成ルートの確立を進めた結果、ニトロフランカルボン酸と意図した置換基を持つ塩化アセチルアミド類縁体とを求核置換反応させることにより、先導化合物からの多種の誘導体を短時間かつ高収率で得られる合成経路を見出した。新規に化学合成した誘導体についてRNase H阻害剤としてのin vitro評価を行った。合成物中の47.1％の化合物がRNase H阻害能を有していた。この結果、先導化合物に比べて強い阻害活性を持つ化合物を得ることができた。また化合物の酵素標的部位への結合様式が明確になった。合成化合物には、ごく一部を除いて、細胞毒性を示すものはなかった。HIV-1感染者におけるサブタイプ B RNase H 遺伝子配列を解析した結果、RNase H領域で見られるアミノ酸変異が明確になった。RNase H 領域の変異多型は限られているようであり、さらに既存薬（インテグラーゼ阻害剤）の投与歴がない治療患者と未治療患者との間には差が認められなかった。従って、RNase H の酵素活性中心のアミノ酸は比較的保存されていると考えられ、活性中心近傍を標的とした RNase H 阻害剤の開発は比較的有望であると判断できた。
結論
次年度以降、化合物最適化を進めてゆくための基本的情報（標的部位への結合構造、効率的な合成手順、信頼性の高い活性測定、細胞毒性を有する化学構造、臨床で見られるアミノ酸変異）が、本年度の研究で得られた。
公開日・更新日
公開日
2011-05-30
更新日
-