ハンセン病の啓発と難治症例に対する予防・診断・治療に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200829009A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ハンセン病の啓発と難治症例に対する予防・診断・治療に関する研究
• 課題番号: H18-新興・一般-010
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 向井 徹(国立感染症研究所 ハンセン病研究センター・病原微生物部)

研究分担者(所属機関)

• 松岡正典(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・生体防御部)
• 牧野正彦(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・病原微生物部)
• 石井則久(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・生体防御部)
• 前田百美(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・病原微生物部)
• 福富康夫(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・病原微生物部)
• 寺尾恵治(医薬基盤研霊長類医科学研究センター)
• 儀同政一(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・生体防御部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 40,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ハンセン病は、世界的にＷＨＯの推進するＭＤＴ療法により登録患者数は減少した。しかし、新規ハンセン病患者数は未だ減少傾向を示さず、薬剤耐性菌・再発を繰返す難治性ハンセン病が新たな問題として浮上している。そのため、ハンセン病の包括的対策のため１．ハンセン病の分子疫学、２．難治性ハンセン病治療薬の開発、３．ワクチンおよび難治性ハンセン病に対する免疫療法開発、４．ハンセン病診療のネットワーク構築および啓発・普及を目的とした。

研究方法

１．世界規模でのハンセン病伝播経路解明のため、メキシコ国内のらい菌型別調査を行った。２．新規抗らい菌薬開発のため、新規ニューキノロン系薬剤DC-159aおよびリファブチンRFBのヌードマウス足蹠法による抗らい菌活性を検討した。３．らい菌蛋白であるMMP IIのHsp70融合型および分泌型を発現するurease遺伝子破壊BCG株の各種免疫誘導能の検討を行った。また、らい菌接種幼若サルの経過観察を行った。４．ハンセン病診療に欠けている要素を抽出し、それを補う資料・情報の提供を行った。皮膚科医を中心にハンセン病に関する講習会を開催し、各種パンフレットを作成・配布を行った。

結果と考察

１．メキシコ東部および南部分離株は、西部分離株と異なる遺伝子型であった。これらの菌分布はモンゴロイド移動によるハンセン病の伝播を示唆した。２．DC-159aおよびRFBの抗らい菌活性は10mg/kgであった。両薬剤に既存薬より強い抗らい菌活性を認めた。３．今回作製された改変BCGは、現行のBCGより強くT細胞を活性化した。菌接種サルのうち１頭は、低レベルながらも菌蛋白に対する免疫応答を持続した。４．ハンセン病の知識向上・理解が増加してきた。回復者の一般医療機関受診への努力は必要であった。2007年は日本で７名の新規患者がいた。

結論

１．世界的伝播経路の解明は、感染地の同定に有益。２．新規薬剤は、患者負担軽減に大きく寄与。３．改良型BCGおよびらい菌感染モデルサルは、ワクチンや免疫療法の開発に繋がる。４．医療関係者に対する継続的な教育と、回復者に対する一般医療機関への受診の促し、鑑別診断にハンセン病を入れる必要があった。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-01-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200829009B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ハンセン病の啓発と難治症例に対する予防・診断・治療に関する研究
• 課題番号: H18-新興・一般-010
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 向井 徹(国立感染症研究所 ハンセン病研究センター・病原微生物部)

研究分担者(所属機関)

• 松岡正典(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・生体防御部)
• 牧野正彦(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・病原微生物部 )
• 石井則久(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・生体防御部)
• 前田百美(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・病原微生物部 )
• 福富康夫(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・病原微生物部 )
• 寺尾恵治(医薬基盤研　霊長類医科学研究センター)
• 儀同政一(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター・生体防御部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ハンセン病は、世界的にＷＨＯの推進するＭＤＴ療法により登録患者数は減少した。しかし、新規ハンセン病患者数は未だ減少傾向を示さず、薬剤耐性菌・再発を繰返す難治性ハンセン病が新たな問題として浮上している。そのため、ハンセン病の包括的対策のため１．ハンセン病の分子疫学、２．難治性ハンセン病治療薬の開発、３．ワクチンおよび難治性ハンセン病に対する免疫療法開発、４．ハンセン病診療のネットワーク構築および啓発・普及を目的とした。

研究方法

１．高有病率地域生活用水のらい菌調査およびハンセン病伝播経路解明のため、メキシコ国内のらい菌型別調査を行った。２．新規抗らい菌薬開発のため、新規ニューキノロン系薬剤GRNX, MFLX, DC-159aおよびリファブチンRFBのin vitroおよびヌードマウス足蹠法による抗らい菌活性を検討した。３．urease遺伝子破壊BCG株の作製さらに、らい菌蛋白であるMMP IIのHsp70融合型および分泌型を発現させ、既存BCGと各種免疫誘導能の比較検討した。また、らい菌接種４年経過した幼若サルの観察を継続した。４．ハンセン病診療に欠けている要素を抽出し、それを補う資料・情報の提供を行った。皮膚科医を中心にハンセン病に関する講習会を開催し、各種パンフレットを作成・配布を行った。

結果と考察

１．生活用水より生活性のあるらい菌を検出した。メキシコにおけるハンセン病はモンゴロイド移動による伝播を示唆した。２．DC-159aおよびRFBは、既存薬より強い抗らい菌活性を認めた。３．作製された改変BCGは、現行のBCGより強くT細胞を活性化した。接種サルのうち１頭は、低レベルながらも抗体産生およびFAP, LipoKの菌蛋白に対する免疫応答を持続した。４．「ハンセン病治癒判定基準」「ニューキノロン使用指針」の改訂、「ハンセン病アトラス　診断のための指針」、各種パンフレットの作成を行った。回復者の一般医療機関受診への努力は必要であった。

結論

１．生活用水が感染源である可能性を示唆。世界的伝播の解明は、感染地の同定に有益。２．新規薬剤は、患者負担軽減に大きく寄与。３．改良型BCGおよびらい菌感染モデルサルは、ワクチン・免疫療法の開発に繋がる。４．医療関係者に対する継続的な教育、回復者に対する一般医療機関への受診の促し、鑑別診断にハンセン病を入れる必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-01-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200829009C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ハンセン病の高有病地域の井戸、沐浴水など生活用水中にらい菌を検出し、またその菌に生活性を認め、感染源と成り得る可能性を示した。メキシコにおける菌の遺伝子型別解析より、らい菌の伝播はモンゴロイドの移動と同じであることが推察された。ワクチン開発において、ＢＣＧのureC遺伝子破壊し、分泌型らい菌抗原ＭＭＰＩＩを発現させる株は、親株に比べ強い抗らい菌免疫誘導能を示した。らい菌接種カニクイザルの長期観察より、１頭にらい菌抗原に反応する個体を同定した。これらの結果は予防に大きく寄与すると考えられた。
• 臨床的観点からの成果: 難治性ハンセン病治療薬の開発では、数種の新規ニュキノロン系薬剤およびリファブチンの抗らい菌活性を、in vitro法およびヌードマウス足蹠法により比較検討した。その結果、DC159aおよびリファブチンが既存薬より強い抗らい菌活性示した。この成果は、投与期間の短縮、薬剤耐性菌対策など患者負担の大きな軽減がもたらされることから臨床の場に応用されることが期待された。
• ガイドライン等の開発: 「ハンセン病治療指針（第２版）」の改訂および「ハンセン病アトラス」の出版配布を行った。また、ハンセン病についての医療者向けパンフレットおよびハンセン病回復者が一般医療機関受診を進めるうえで、気軽に相談に応じる医師を掲載した、回復者向けパンフレットの作成を行い、全国の大学病院および皮膚科医に配布した。これらの皮膚科医が起点となり回復者の円滑な他科受診ができることを期待された。
• その他行政的観点からの成果: 日本国内のハンセン病の動向調査は、現在本研究班のみで行われている。公表文献の検索により、発生動向を調査・解析を行い、その結果、１８年度は７名、１９年度は１１名、２０年度は７名の新規患者が確認され、在日外国人がその３/４を占めた。今後、新規患者数の減少が進むため、ハンセン病を知らない医師が増加する。そのため医師への教育が必要と考えられた。
• その他のインパクト: ハンセン病に対する医師等医療関係者への教育およびネットワーク構築のため、年度ごとにハンセン病講習会と実習を開催した。この３年間で、東京、名古屋、大阪で開催し医師を中心に１４４名が参加した。学術的な講義のみならず回復者による講義も行い、さらに末梢神経の検査実習も行った。今後も継続することが重要と考えられた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 8件
• 原著論文（英文等）: 27件
• その他論文(和文): 25件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 71件
• 学会発表(国際学会等): 31件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 5件 ; ハンセン病講習会を３回、パンフレット２種作成配布

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Makino, M., Y. Maeda, M. Kai, et al; GM-CSF mediated T cell activation by macrophages infected with recombinant BCG that secretes major membrane protein-II of Mycobacterium leprae.; FEMS Immunol. Med. Microbiol (2009)
• 原著論文2: Matsuoka M., Khin S. A., Kyaw K., et al ; A novel method for simple detection of mutations conferring drug resistance in Mycobacterium leprae, based on a DNA microarray, and its applicability in developing countries; Journal of Medical Microbiology , 57 , 1213-1219 (2008)
• 原著論文3: Kai, M., N. P. N. Ha, H. T. T. Huong, et al; Serological diagnosis of leprosy in patients in Vietnamese by enzyme-linked immunosorbent assay with Mycobacterium leprae-derived major membrane protein-II.; Clin. Vaccine Immunol. , 15 , 1755-1759 (2008)
• 原著論文4: Mukai T., Y. Maeda, T. Tamura, et al ; CD4+ T cell activation by antigen-presenting cells infected with urease-deficient recombinant Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin.; FEMS Immunol. Med. Microbiol., , 53 , 96-106 (2008)
• 原著論文5: M. Matsuoka,T. Budiawan,K. S. Aye,et al; The frequency of drugresistance mutations inMycobacterium lepraeisolates in untreated and relapsed leprosypatients from Myanmar,Indonesia and the Philippines.; Lepr. Rev. , 78 , 343-352 (2007)
• 原著論文6: Makino, M., Y. Maeda, Y. Fukutomi, et al; Contribution of GM-CSF on the enhancement of the T cell-stimulating activity of macrophages; Microbes Infect , 9 , 70-77 (2007)
• 原著論文7: Maeda Y., T. Mukai, M. Kai,; Evaluation of major membrane protein-II as a tool for serodiagnosis of leprosy. ; FEMS Microbiol. Lett. , 272 , 202-205 (2007)
• 原著論文8: Kai, M., Y. Fujita, Y. Maeda, et al; Identification of trehalose dimycolate (cord factor) in Mycobacterium leprae.; FEBS. Lett., , 581 , 3345-3350 (2007)
• 原著論文9: Kawakami T, Tsutsumi Y, Mizoguchi et al; Leprosy with hepatic involvement.; Int J Dermatol , 46 , 348-349 (2007)
• 原著論文10: Makino M., Y. Maeda, Y. Fukutomi,; Contribution of GM-CSF on the enhancement of the T cell-stimulating activity of macrophages. Microbes and Infection,; Microbes and Infection , 9 , 70-77 (2007)
• 原著論文11: Matsuoka M., Lopez R., Budiawan T. et al; Genotypnic analysis of Mycobacterium leprae isolates from Japan and other Asian countries reveals global transmission pattern of leprosy.; FEMS Microbiol. Lett. , 261 , 150-154 (2006)
• 原著論文12: Makino, M., Y. Maeda, T. Mukai, et al; Impaired maturation and function of dendritic cells by mycobacteria through IL-1β; Eur. J. Immunol , 36 , 1443-1452 (2006)
• 原著論文13: Mukai, T., Y. Miyamoto, T. Yamazaki, et al; Identification of Mycobacterium species by comparative analysis of the dnaA gene.; FEMS Microbiol. Lettr., , 254 , 232-239 (2006)
• 原著論文14: Suzuki, K., N. Nakata, P. D. Bang et al; High-level expression of pseudogenes in Mycobacterium leprae.; FEMS Microbiol. Lettr. , 259 , 208-214 (2006)
• 原著論文15: Makino, M., Y. Maeda, and K. Inagaki; Makino, M., Y. Maeda, and K. Inagaki: Immunostimulatory activity of recombinant Mycobacterium bovis BCG that secretes Major Membrane Protein II of Mycobacterium leprae. ; Infect. Immunity, , 74 , 6264-6271 (2006)
• 原著論文16: 儀同政一; ニューキノロン系抗菌薬の構造式と抗らい菌活性の相関; 日本ハンセン病学会誌 , 78 , 17-23 (2009)
• 原著論文17: 後藤正道、野上玲子、畑野研太郎、他; ハンセン病治療指針（第2版）; 日本ハンセン病学会誌 , 75 , 239-248 (2006)
• 原著論文18: Tanigawa K, Suzuki K, Nakamura K et al; Expression of adipose differentiation-related protein(ADRP) and perilipin in macrophages infected with Mycobacterium leprae.; FEMS Microbiol Lett , 289 , 72-79 (2008)
• 原著論文19: 儀同政一; Moxifloxacinとgarenoxacinの抗らい菌活性; 日本ハンセン病学会雑誌 , 76 , 11-17 (2007)
• 原著論文20: 森 修一、石井則久; ハンセン病と医学I. 隔離政策の提唱とその背景-.; 日本ハンセン病学会誌 , 75 , 3-22 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: -