がん診断・治療両用高分子ミセルターゲティングシステム

文献情報

• 文献番号: 200812004A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: がん診断・治療両用高分子ミセルターゲティングシステム
• 課題番号: H18-ナノ・一般-004
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 横山 昌幸(（財）神奈川科学技術アカデミー 高分子ナノメディカルプロジェクト)

研究分担者(所属機関)

• 米谷　芳枝(星薬科大学　医薬品化学研究所)
• 濱口　哲弥(国立がんセンター中央病院　第一領域外来部)
• 川上　茂(京都大学大学院　薬学研究科)
• 川口　隆憲(福島県立医科大学　看護学部)
• 堀　勝義(東北大学　加齢医学研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（ナノメディシン研究）
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 44,065,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高感度ＭＲＩ画像診断と非水溶性抗がん剤ターゲティングを同一原理かつ同時に施行できる高分子ミセルキャリヤーシステムを構築し、３年間の本申請研究終了時には、成果の前臨床試験開始を目指す。研究項目は以下の３つである。
１，高分子ミセルによる非水溶性抗がん剤の固形がんターゲティングシステム確立
２，分子標的薬と分化誘導剤封入高分子ミセルによる新規化学療法創成
３，微小がんを検出する高分子ミセルＭＲＩ造影剤の開発

研究方法

この目的に合致した高分子を自ら合成し、そこから作製した高分子ミセルへ各種薬物を封入したものを用いる。工学・薬学・医学の領域を連携させながら以下の項目の実験を推進する。
（１）高分子合成
（２）薬物の高分子ミセルへの封入及び物性評価
（３）抗がん剤（カンプトテシン）の生体内動態・抗がん活性評価
（４）レチノイン酸の生体内動態・抗がん活性評価（京都大学）
（５）高分子ミセルＭＲＩ画像剤（神奈川科学技術アカデミー及び星薬科大学）
（６）がん組織での病理解析、がん組織での分布
（７）がん組織への移行・浸透速度解析

結果と考察

得られた主な結果は以下の通りである。
・高分子ミセル内核に封入した薬物カンプトテシンの結晶状態と、封入機構を解析した。
・分化誘導剤レチノイドであるAm80の高分子ミセルからの放出を徐放化する新手法を確立し、マウス腹膜播種モデルでの抗がん活性を得た。
・ウインドウチャンバー法による3mm以下の微小がんへのミセル集積挙動を解析した。そして放射線照射あるいは腫瘍血管破断薬AC7700投与によって、この微小がんへの集積が高まることを見いだした。
・DCE-MRI法によるナノサイズキャリヤーの腫瘍血管透過挙動を解析した。
・高分子ミセル造影剤がマウス固形がんに選択的に送達されることを観察した。また、3mm程度の微小がんにもターゲティングされること、AC7700の前投与によって送達量が高まることを見いだした。

結論

高分子ミセル製剤技術の基盤が大きく拡大したともに、臨床に応用され得る薬剤開発とターゲティング現象解析を大きく進展させた。一方、高分子ミセルのＭＲＩ造影剤としての有用性を証明すると共に、ターゲティングシステムのＭＲＩ画像診断のための新技術を開発した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200812004B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: がん診断・治療両用高分子ミセルターゲティングシステム
• 課題番号: H18-ナノ・一般-004
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 横山 昌幸(（財）神奈川科学技術アカデミー 高分子ナノメディカルプロジェクト)

研究分担者(所属機関)

• 米谷　芳枝(星薬科大学　医薬品化学研究所)
• 濱口　哲弥(国立がんセンター中央病院　第一領域外来部)
• 川上　茂(京都大学大学院　薬学研究科)
• 川口　隆憲(福島県立医科大学　看護学部)
• 堀　勝義(東北大学　加齢医学研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（ナノメディシン研究）
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高感度ＭＲＩ画像診断と非水溶性抗がん剤ターゲティングを同一原理かつ同時に施行できる高分子ミセルキャリヤーシステムを構築し、３年間の本申請研究終了時には、成果の前臨床試験開始を目指す。研究項目は以下の３つである。
１，高分子ミセルによる非水溶性抗がん剤の固形がんターゲティングシステム確立
２，分子標的薬と分化誘導剤封入高分子ミセルによる新規化学療法創成
３，微小がんを検出する高分子ミセルＭＲＩ造影剤の開発

研究方法

研究目的に合致した高分子を自ら合成し、そこから作製した高分子ミセルへ各種薬物を封入したものを用いる。工学・薬学・医学の領域を連携させながら以下の項目の実験を推進する。
・高分子合成
・薬物の高分子ミセルへの封入及び物性評価
・抗がん剤の生体内動態・抗がん活性評価
・高分子ミセルＭＲＩ画像剤の作製および画像評価
・がん組織での病理解析、がん組織での分布
・がん組織への移行・浸透の動的解析

結果と考察

得られた主な結果は以下の通りである。
・レチノイドを高分子ミセルに安定に封入する新規方法を見いだした。
・カンプトテシンと各種レチノイド封入ミセルでマウス固形がんターゲティングが実証された。
・高分子ミセルの大量投与によっても、正常組織に病理的変化が認められないことが確認された。
・ウインドウチャンバー法によるがんへのミセル集積挙動の解析によって、がん組織への高い集観察した。また、がん組織と正常組織の境界に存在する変性領域での特に高いミセル集積現象を発見した。また、放射線照射あるいは腫瘍血管破断薬AC7700投与によって、がんへの集積が高まることを見いだした。
・ＭＲＩ造影剤で高分子構造解離に伴ってT1緩和能を増加させることに成功した。
・高分子ミセル造影剤がマウス固形がんに選択的に送達され、著しいがん画像コントラストの増大をもたらした。

結論

種々の薬物やＭＲＩ造影剤成分を高分子ミセルに安定に封入するための高分子設計、封入法について大きな進展を得た。また、高分子ミセルＭＲＩ造影剤によって微小がんの精密な描写が可能となると共に、ＭＲＩ画像診断と抗がん剤ターゲティング療法を組み合わせたがん医療の可能性が示された。さらに、レチノイドを新規なタイプの抗がん剤として固形がんへ適用したり、選択的腫瘍血管破断薬を組み合わせて高分子ミセルの到達効率を増加させる新しい方法が提示されたことは大きな意義がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200812004C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 種々の薬物やＭＲＩ造影剤成分を高分子ミセルに安定に封入するための高分子設計、封入法について製剤学上の大きな進展を得た。また、高分子ミセルＭＲＩ造影剤によって微小がんの精密な描写が可能となることが示され、ＭＲＩ画像診断と抗がん剤ターゲティング療法を組み合わせたがん医療の提案がなされた。さらに、レチノイドを新規なタイプの抗がん剤として固形がんへ適用するなどの大きな学問的成果があった。
• 臨床的観点からの成果: 現在進行中の高分子ミセル抗がん剤の臨床結果と動物でのデータの比較を行い、高分子ミセルのがんターゲティング研究の方向性を規定した。特に、動物の移植がんモデルと臨床でのヒトがんとの間で、高分子ミセルシステムのターゲティングに関して最も重要な違いと考えられるがん組織への送達性に関して、薬剤を組み合わせることで顕著なターゲティング能の増加を得た意義は大きい。すなわち、選択的腫瘍血管破断薬AC7700を前投与することで、高分子ミセルのがん送達量が増加したのである。
• ガイドライン等の開発: 高分子ミセルの投与によって、体重変化・臓器重量変化は観察されず、病理学的な病態は観察されなかった。但し、脾臓や肝臓などＭＰＳ系の臓器で比較的高い濃度のミセル集積が観察された。この結果から、ＭＰＳの刺激などの影響が、高分子ミセルのキャリヤー毒性を把握する重要な側面であると推察された。この事実の発見は、今後の臨床試験において遅延性の免疫的な活性化に注意することが重要であることを示唆したことに意義がある。
• その他行政的観点からの成果: 高分子ミセル型抗がん剤は、現在４つの臨床試験が日本及び海外で進行中であり、ナノメディシンの中でもがん化学療法で大きな重要性を有する。また、この技術はその科学的源流から日本オリジナルな技術であり、その科学技術と臨床試験の進展は世界の大きな注目を集めている。本研究は、臨床での重要な点をフィードバックして実験動物での成果（透過性の低い腫瘍血管の透過性を上昇させる方法など）を得ていることから、高分子ミセル抗がん剤の将来の臨床試験のための、科学的・臨床的な基盤を築くために重要なものである。
• その他のインパクト: ナノテクノロジーの医療応用であるナノメディシンを推進するためには、多くの領域の専門家の緊密な共同研究体制が重要である。本研究は工学・薬学・基礎医学・臨床医学が融合した研究体制となっている。基礎技術側では、高分子ミセル抗がん剤の作製を担当するのは、高分子ミセルターゲティングシステムの発明者である横山、臨床側は高分子ミセル抗がん剤での臨床試験で世界をリードする濱口を含み、ナノメディシン研究・開発のためには理想的な構成の研究グループである。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 47件
• その他論文(和文): 14件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 19件
• 学会発表(国際学会等): 80件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Masato Watanabe, Kumi Kawano, Masayuki Yokoyama, et al.; Preparation of camptothecin-loaded polymeric micelles and evaluation of their incorporation and circulation stability; International J. of Pharmaceutics , 308 , 183-189 (2006)
• 原著論文2: Kumi Kawano, Masato Watanabe, Masayuki Yokoyama,, et al.; Enhanced antitumor effect of camptothecin loaded in long-circulating polymeric micelles; J. Controlled Release , 112 , 329-332 (2006)
• 原著論文3: Masayuki Yokoyama,, et al.; A polymeric micelle MRI contrast agent with changeable relaxivity; J. Controlled Release , 114 (3) , 325-333 (2006)
• 原著論文4: Masamichi Nakayama, Teruo Okano, Masayuki Yokoyama, et al.; Molecular design of biodegradable polymeric micelles for temperature-responsive drug release; J. Controlled Release , 115 , 46-56 (2006)
• 原著論文5: Kawakami, S. Suzuki, F. Yamashita, et al.; Induction of apoptosis in A549 human lung cancer cells by all-trans retinoic acid incorporated in DOTAP/cholesterol liposomes; J. Controlled Release , 110 (3) , 514-521 (2006)
• 原著論文6: N. Chansri, S. Kawakami, F. Yamashita, et al.; Inhibition of liver metastasis by all-trans retinoic acid incorporated in O/W emulsions in mice; International Journal of Pharmaceutics , 321 , 42-49 (2006)
• 原著論文7: S. Suzuki, S. Kawakami, N. Chansri, et al.; Inhibition of pulmonary metastasis in mice by all-trans retinoic acid incorporated in cationic liposomes; J. Controlled Release , 116 (1) , 58-63 (2006)
• 原著論文8: Tatsuhiro Yamamoto, Masayuki Yokoyama, Praneet Opanasopit, et al.; What are determining factors for stable drug incorporation into polymeric micelle carriers? Consideration on physical and chemical characters of the micelle inner core; J. Controlled Release , 123 , 11-18 (2007)
• 原著論文9: M. Nakayama, Miyazaki, M. Yokoyama, et al.; Thermal modulation of intracellular drug distribution using thermoresponsive polymeric micelles; Reactive & Functional Polymers , 67 , 1398-1407 (2007)
• 原著論文10: Hamaguchi T, Kato K, Morizane C, et al. ; A Phase I and pharmacokinetic study of NK105, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle formulation; Br J Cancer , 97 , 170-176 (2007)
• 原著論文11: Narin Chansri, Shigeru Kawakami, Masayuki Yokoyama, et al.; Anti-tumor Effect of All-Trans Retinoic Acid Loaded Polymeric Micelles in Solid Tumor Bearing Mice; Pharmaceutical Research , 25 , 428-434 (2008)
• 原著論文12: Akihiro Hayama, Tatsuhiro Yamamoto, Masayuki Yokoyama, et al.; Polymeric micelles modified by folate-PEG-lipid for targeted drug delivery to cancer cells in vitro; J. Nanoscience and Nanotechnology , 8 , 3085-3090 (2008)
• 原著論文13: Tomoyuki Okuda, Shigeru Kawakami, Masayuki Yokoyama, et al.; Block copolymer design for stable encapsulation of N-(4-hydroxyphenyl)retinamide into polymeric micelles in mice; International J. of Pharmaceutics , 357 , 318-322 (2008)
• 原著論文14: Yoshihiko Murakami, Masayuki Yokoyama, Hiroshi Nishida, et al.; A simple hemostasis model for the quantitative evaluation of hydrogel-based local hemostatic biomaterials on tissue surface; Colloids and Surfaces B: Biointerfaces , 65 , 186-189 (2008)
• 原著論文15: Hiroyuki Koide, Tomohiro Asai, Masayuki Yokoyama,et al.; Particle size-dependent triggering of accelerated blood clearance phenomenon; International Journal of Pharmaceutics , 362 , 197-200 (2008)
• 原著論文16: Masamichi Nishihara, Jun Yamamoto, Masayuki Yokoyama, et al.; Synthesis and Characterization of A Temperature-responsive Amphiphilic Block Copolymer Containing a Liquid Crystalline Unit; Chemistry Letters , 37 , 1214-1215 (2008)
• 原著論文17: Kouichi Shiraishi, Kumi Kawano, Masayuki Yokoyama, et al.; Preparation and in vivo imaging of PEG-poly(L-lysine)-based polymeric micelle MRI contrast agents; J. Controlled Release , 136 (1) , 14-20 (2009)
• 原著論文18: Tomoyuki Okuda, Shigeru Kawakami, Yuriko Higuchi, et al.; Enhanced in vivo antitumor efficacy of fenretinide encapsulated in polymeric micelles; International J. of Pharmaceutics , 373 , 100-106 (2009)
• 原著論文19: T. Inoue, Y. Yamashita, M. Yokoyama, et al.; Therapeutic efficacy of a polymeric micellar doxorubicin infused by convection-enhanced delivery against intracranial 9L brain tumor models; Neuro-Oncology , 11 (2) , 151-157 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -