化学物質リスク評価における（定量的）構造活性相関（（Ｑ）ＳＡＲ）に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200736016A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 化学物質リスク評価における（定量的）構造活性相関（（Ｑ）ＳＡＲ）に関する研究
• 課題番号: H18-化学-一般-002
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 林 真(国立医薬品食品衛生研究所変異遺伝部)

研究分担者(所属機関)

• 鎌田　栄一(国立医薬品食品衛生研究所総合評価研究室)
• 江馬　眞(国立医薬品食品衛生研究所総合評価研究室)
• 広瀬　明彦(国立医薬品食品衛生研究所総合評価研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 化学物質リスク研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 42,800,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

2003年の化審法改正により1tから10t未満の物質(低生産量物質)については、分解性・蓄積性・既知見に基づき審査されることとなったが、その低生産量物質の申請数は、スクリーニング試験が要求される物質数を上回る。したがって、これら低生産量化学物質の毒性もヒト健康上の観点からは把握することが望ましいが、動物愛護の観点からは動物の使用は控えるべきである。本研究は、このジレンマを解決する最良な方法として(定量的)構造活性相関((Q)SAR)手法を用い低生産量物質や既存化学物質の評価に役立つシステムの開発を目的とする。

研究方法

AMES試験及び染色体試験については評価方式の異なる3種類の市販の(Q)SARモデルを組み合わせることによる予測の決定樹を提案しており、本年度はその精度を上げるためのモデルの改良と、alertの適用範囲拡大のための染色体異常試験を行った。また、反復投与毒性試験についてDEREKモデルにおけるアラート検索とADMEWORKSおよびLeadscopeによるモデル作成を検討した。

結果と考察

染色体異常予測システムにおいて、ADMEWORKSモデルの改良として、SVM法を用いた場合に比較的concordancの高いモデルを作成することができた。10化合物について染色体異常試験を行い、DEREKにおける染色体異常アラートの適用範囲の拡大を行うための有用な知見を収集した。
反復投与毒性試験については、DEREKでのアラート開発に対して、肝毒性および腎毒性について各々11種の新しいAlert候補を抽出することができた。ADMEWORKSモデルではSVM法により肝重量を指標とした比較的高いconcordanceのモデルを作成した。さらにLeadscope Prediction Data Minerを用いた相補的モデルの組み合わせにより、予測精度の高い肝毒性予測モデル構築の可能性が示された。

結論

染色体試験用システムにおいて、SVM方による精度の向上が見込まれると共に、10化合物の染色体異常試験によりDEREモデルのalert適用範囲の拡大に寄与できるデータを得ることができた。反復投与試験ではDEREKモデルにおいて肝および腎毒性の新規Alert候補を抽出することができた。また、ADMEWORKSおよびLeadscopeモデルの使用により肝毒性予測モデル構築の可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-05-22
• 更新日: -