薬物誘発性肝障害患者のゲノム解析と発症機構研究

文献情報

• 文献番号: 200707039A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 薬物誘発性肝障害患者のゲノム解析と発症機構研究
• 課題番号: H19-ゲノム-一般-004
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 洋史(東京大学 医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 後藤　順(東京大学　医学部附属病院)
• 矢冨　裕(東京大学　医学部附属病院)
• 吉田　晴彦(東京大学　医学部附属病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（ヒトゲノムテーラーメード研究）
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 45,382,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

【研究目的】
薬物性肝障害（DILI）は比較的高頻度に認められる有害作用であるが、その発症メカニズムや発症リスクとなる患者の遺伝的素因等については、一部の薬剤を除き、ほとんど解明されておらず、有効な防御手段が構築されていないのが現状である。本研究においては、医療上重要な問題となっているDILIを克服すべく、東京大学医学部附属病院（以下当院）においてDILIを発症した患者の網羅的な遺伝子解析および薬物血中濃度測定を実施し、遺伝的素因とDILI発症リスクとの関連性を明らかにすることで、より安全性の高い薬物治療を可能とするための基盤を構築することを目的としている。

研究方法

【研究方法】
研究初年度である平成19年度は、当院神経内科、消化器内科、検査部のバックアップの下、当院においてDILIを発症した症例を効率的に集積するシステムを構築した。また、患者検体の網羅的遺伝子解析、血中薬物濃度測定を行うための技術的基盤の整備を推進した。さらに構築した症例集積システムおよび解析技術を用いて、当院においてDILIを発症した患者の検体を収集し、血中薬物濃度測定、遺伝子解析を実施した。

結果と考察

【研究結果および考察】
平成19年度には、当初の研究計画通りに検体収集システムおよび解析技術の構築・整備した。本システムを用いて集積したDILI発症患者検体の血中薬物濃度を分析したところ、一部症例において肝機能マーカーの上昇と同時期に、通常の臨床血中濃度域を上回る濃度で薬物が検出されることを見出した。因果関係の詳細な検証は次年度以降の検討課題であるが、薬物血中濃度の分析により、DILIの起因薬物を精度よく絞り込める可能性があることが示唆されたと考えられる。一方、DILI発症患者の遺伝的素因の解析に関しては、薬物動態関連因子の遺伝子多型の頻度には現時点でDILI症例とcontrol群に明確な差は認められず、今後更なる症例の蓄積およびHLA遺伝子群等の免疫反応関連因子の解析が必要と考えられた。

結論

【結論】
平成19年度に構築した検体収集システムおよび解析技術は多数の臨床検体の処理に適しており、今後のDILI発症症例の効率的な集積および迅速な検体分析を行うための研究体制は整ったと考えられる。平成20年度以降は、本システムを用いたさらなる症例集積、解析を行うとともに、in vitro 実験によるDILI発症の分子メカニズムの解明に向け検討を進める。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-21
• 更新日: -