関節リウマチ治療における新規生物学的製剤の治療方針の作成及びその検証に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200631004A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 関節リウマチ治療における新規生物学的製剤の治療方針の作成及びその検証に関する研究
• 課題番号: H16-免疫-一般-005
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮坂 信之(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科膠原病・リウマチ内科学)

研究分担者(所属機関)

• 當間　重人((独)国立病院機構相模原病院臨床研究ｾﾝﾀｰ)
• 山中　　寿(東京女子医科大学膠原病ﾘｳﾏﾁ痛風ｾﾝﾀｰ)
• 沢田　哲治(東京大学医学部附属病院ｱﾚﾙｷﾞｰﾘｳﾏﾁ科)
• 井田　弘明(長崎大学医学部・歯学部附属病院第一内科)
• 小池　隆夫(北海道大学大学院医学研究科病態内科学)
• 亀田　秀人(埼玉医科大学総合医療ｾﾝﾀｰ第二内科)
• 石ヶ坪良明(横浜市立大学大学院医学研究科病態免疫制御内科学)
• 住田　孝之(筑波大学大学院人間総合科学研究科先端応用医学専攻)
• 針谷　正祥(東京医科歯科大学臨床試験管理ｾﾝﾀｰ)
• 朝野　和典(大阪大学医学部附属病院感染制御部)
• 田中　良哉(産業医科大学第一内科)
• 西本　憲弘(大阪大学大学院生命機能研究科)
• 津谷　喜一郎(東京大学大学院薬学系研究科医薬経済学)
• 中島　敦夫(日本医科大学ﾘｳﾏﾁ科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 25,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

関節リウマチ（RA）における生物学的製剤の適正使用のために、治療ガイドラインの作成・検証、生物学的製剤使用患者データベースの構築を行う。

研究方法

１） 生物学的製剤使用RA患者登録システム[REAL]の構築：当事業内科系３班（主任研究者；宮坂信之、竹内　勤、江口勝美）に参加する17施設を対象としてオンライン登録を行う。
２） 当事業内科系３班による生物学的製剤使用ガイドラインの策定と呼吸器感染症鑑別診断フローチャートの作成。
３） 生物学的製剤使用中に発生するニューモシスチス肺炎（PCP）の全国調査： PAT（The study group of Pneumocystis Pneumonia under anti-TNF therapy）研究グループを構築し、全国から収集したPCP症例の臨床的特徴を解析する。
４） RA患者における結核と悪性腫瘍発生頻度の解析：iR-netデータベース(Ninja)を用いる。

結果と考察

研究結果
１） 平成18年11月末現在971例（生物学的製剤群536例、コントロール群435例）が登録された。
２） インフリキシマブとエタネルセプトの使用ガイドラインを統合した統一ガイドラインを作成した。また、生物学的製剤使用時に患者に発熱、咳、呼吸困難などがみられた際の診断フローチャートを作成した。これらは日本リウマチ学会で承認をされた後、臨床現場に配布をされている。
３） 独立したPCP発症危険因子として、年齢65歳以上(ハザード比 3.77)、肺疾患の合併(2.54)、プレドニゾロン投与量6mg以上(3.76)が同定された。
４） RA患者の結核標準化罹病率(SIR)は2.80（男性1.45、女性5.12）であった。また、女性RA患者の悪性リンパ腫SIRは6.64と高値を示した。
考察
　本年度の研究を通じて、我が国初の生物学的製剤使用RA患者データベースが構築され、生物学的製剤使用及び非使用患者の対比が初めて可能となった。また、治療ガイドラインの改訂、呼吸器合併症診断フローチャートの作成などによって副作用の実態、副作用の早期診断法及び早期治療法などが確立されつつある。

結論

我が国と欧米との間に存在する人種差、社会経済学的背景の差、医療システム及び水準の差などを考慮すると、RA治療における新規生物学的製剤使用患者のデータベースの作成と継続、生物学的製剤の治療ガイドラインの改訂とその検証は必要不可欠であると思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-07-13
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200631004B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 関節リウマチ治療における新規生物学的製剤の治療方針の作成及びその検証に関する研究
• 課題番号: H16-免疫-一般-005
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮坂 信之(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科膠原病・リウマチ内科学)

研究分担者(所属機関)

• 當間　重人((独)国立病院機構相模原病院臨床研究ｾﾝﾀｰ)
• 山中　寿(東京女子医科大学膠原病ﾘｳﾏﾁ痛風ｾﾝﾀｰ)
• 沢田哲治(東京大学医学部附属病院ｱﾚﾙｷﾞｰﾘｳﾏﾁ科)
• 井田弘明(長崎大学医学部・歯学部附属病院第一内科)
• 小池隆夫(北海道大学大学院医学研究科病態内科学)
• 亀田秀人(埼玉医科大学総合医療ｾﾝﾀｰ第二内科)
• 石ヶ坪良明(横浜市立大学大学院医学研究科病態免疫制御内科学)
• 住田孝之(筑波大学大学院人間総合科学研究科先端応用医学専攻)
• 針谷正祥(東京医科歯科大学臨床試験管理ｾﾝﾀｰ)
• 朝野和典(大阪大学医学部附属病院感染制御部)
• 田中良哉(産業医科大学第一内科)
• 西本憲弘(大阪大学大学院生命機能研究科)
• 津谷喜一郎(東京大学大学院薬学系研究科医薬経済学)
• 中島敦夫(日本医科大学ﾘｳﾏﾁ科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

関節リウマチ（RA）における生物学的製剤の適正使用のために、治療ガイドラインの作成・検証、生物学的製剤使用患者データベースの構築を行う。

研究方法

１） 生物学的製剤使用RA患者登録システム[REAL]の構築：当事業内科系３班（主任研究者；宮坂信之、竹内　勤、江口勝美）に参加する17施設を対象としてオンライン登録を行い、わが国初のRA患者生物学的製剤登録患者データベースを作成する。
２） 当事業内科系３班による生物学的製剤使用統一ガイドラインの策定と呼吸器感染症鑑別診断フローチャートの作成。
３） 生物学的製剤使用中に発生するニューモシスチス肺炎（PCP）の全国調査： PAT（The study group of Pneumocystis Pneumonia under anti-TNF therapy）研究グループを構築し、全国から収集したPCP症例の臨床的特徴を解析する。
４） RA患者における結核と悪性腫瘍発生頻度の解析：iR-netデータベース(Ninja)を用いる。

結果と考察

研究結果
１） 平成18年11月末現在971例（生物学的製剤群536例、コントロール群435例）が登録された。
２） インフリキシマブとエタネルセプトの使用ガイドラインを統合した統一ガイドラインを作成した。また、生物学的製剤使用時に患者に発熱、咳、呼吸困難などがみられた際の診断フローチャートを作成した。なお、本ガイドライン及びフローチャートは日本リウマチ学会で承認をされた後、臨床現場に配布をされている。
３） 独立したPCP発症危険因子として、年齢65歳以上(ハザード比 3.77)、肺疾患の合併(2.54)、プレドニゾロン投与量6mg以上(3.76)が同定された。
４） RA患者の結核標準化罹病率(SIR)は2.80（男性1.45、女性5.12）であった。また、女性RA患者の悪性リンパ腫SIRは6.64と高値を示した。
考察
　本研究を通じて、我が国における生物学的製剤使用の実態がさらに明らかとなりつつあり、治療ガイドラインの改訂、呼吸器合併症診断フローチャートの作成などによって副作用の実態、副作用の早期診断法及び早期治療法などが次々と明らかにされつつある。

結論

我が国と欧米との間に存在する人種差、社会経済学的背景の差、医療システム及び水準の差などを考慮すると、RA治療における新規生物学的製剤使用患者のデータベースの作成、生物学的製剤の治療ガイドラインの改訂とその検証は必要不可欠であると思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-07-13
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200631004C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究により全国のリウマチ専門施設から広く生物学的製剤使用及び非使用関節リウマチ患者をオンライン登録する初めての疫学データベース（REAL）を作成した。さらに、本研究を通じてわが国関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性、安全性を明らかにすることができ、その適正使用が可能となった。
• 臨床的観点からの成果: 生物学的製剤使用関節リウマチ患者においてニューモシスチス肺炎というわが国特有の有害事象がみられることに注目し、詳細な症例解析を行うことによってリスクファクターとハザード比を算出した。本研究を通じてニューモシスチス肺炎の一次及び二次予防が可能となりつつある。
• ガイドライン等の開発: インフリキシマブとエタネルセプトの使用ガイドラインを統合した生物学的製剤使用ガイドラインを作成した。また、生物学的製剤使用時に患者に発熱、咳、呼吸困難などがみられた際の診断のフローチャートを作成し、鑑別診断が容易に行うことができるように配慮をした。なお、本ガイドライン及びフローチャートは日本リウマチ学会で承認をされた後、臨床現場に配布をされている。
• その他行政的観点からの成果: 本研究により、関節リウマチ患者において結核及び悪性リンパ腫の合併率が有意に高いことが明らかとなった。一方、生物学的製剤の使用によって結核症の急増が懸念されたが、生物学的製剤使用ガイドラインの普及によって、増加しかけた結核症の合併率を著明に減少させることができた。
• その他のインパクト: 今回作成した関節リウマチ患者疫学データベース（REAL）を応用することにより、日本リウマチ学会による「関節リウマチ患者における生物学的製剤使用による悪性リンパ腫発生の有無に関する長期安全性調査」（SECURE研究）の開始が可能となった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 23件
• 原著論文（英文等）: 50件
• その他論文(和文): 120件
• その他論文(英文等): 19件
• 学会発表(国内学会): 102件
• 学会発表(国際学会等): 41件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ogawa J, Harigai M, Nagasaka K, et al.; Prediction of and prophylaxis against Pneumocystis pneumonia in patients with connective tissue diseases undergoing medium-or high-dose corticosteroids therapy. ; Modern Rheumatology , 15 , 91-96 (2005)
• 原著論文2: N. Miyasaka, T. Takeuchi, K. Eguchi; Proposed Japanese guidelines for the use of infliximab for rheumatoid arthritis. ; Modern Rheumatology , 15 , 4-8 (2005)
• 原著論文3: N. Miyasaka, T. Takeuchi, K. Eguchi; Guidelines for the proper use of etanercept in Japan. ; Modern Rheumatology , 16 , 63-67 (2006)
• 原著論文4: N. Miyasaka; Etanercept and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. ; Therapy , 3 , 365-373 (2006)
• 原著論文5: Saito K, Nakayamada S, Nakano K, et al.; Detection of Pneumocystis carinii by DNA amplification in patients with connective tissue diseases: Reevaluation of clinical features of P. carinii pneumonia in rheumatic diseases. ; Rheumatology , 43 , 479-485 (2004)
• 原著論文6: T. Abe, T. Takeuchi, N. Miyasaka, et al.; A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of infliximab combined with low dose methotrexate in Japanese patints with rheumatoid arthritis. ; Journal of Rheumatology , 33 , 37-44 (2006)
• 原著論文7: Takeuchi T, Amano K, Kameda H, et al.; Anti-TNF biological agents in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. ; Allergology International , 54 (2) , 191-202 (2005)
• 原著論文8: Takeuchi T, Amano K, Kameda H. ; Impact of TNF inhibitors on rheumatoid arthritis. ; Inflammation and Regeneration , 26 , 148-159 (2006)
• 原著論文9: Yamanaka H, Tanaka Y, Sekiguchi N,et al.; Retrospective study on the notable efficacy and related factors of infliximab therapy in a rheumatoid arthritis management group in Japan (RECONFIRM). ; Modern Rheumatology , 17 (1) , 28-32 (2007)
• 原著論文10: Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, et al.; reatment of Rheumatoid Arthritis with Humanized Anti-interleukin 6 Receptor Antibody. ; Arthritis & Rheumatism , 50 , 1761-1769 (2004)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-29
• 更新日: -