文献情報
文献番号
200619022A
報告書区分
総括
研究課題名
トランスジェニックマウスを用いたミトコンドリア酸化ストレスの抑制によるアルツハイマー病予防・治療法の開発
課題番号
H17-長寿-一般-009
研究年度
平成18(2006)年度
研究代表者(所属機関)
太田 成男(日本医科大学大学院医学研究科)
研究分担者(所属機関)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 長寿科学総合研究
研究開始年度
平成17(2005)年度
研究終了予定年度
平成18(2006)年度
研究費
14,100,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
脳の酸化ストレスを軽減し、神経を保護することによって、アルツハイマー病の発症を遅延させること、すなわち予防すること、あるいは治療できるようにすることである。 (A)アルツハイマー病を予防するに足る理想的な抗酸化物質を見いだすこと、(B)その抗酸化物質を評価できるモデル動物を作製することである。(C)抗酸化剤による還元による効果を評価する。同時に、(D)酸化ストレスとAβの関連をより明確にする。
研究方法
省略
結果と考察
(A)水素の効果
1.水素は試験管内実験においても、培養細胞中においても、・OHとONOO-のみを選択的に還元消去した。
2. ・OH産生を引き起こすCu+やFe2+を生成しないことを明らかにした。
3.脳虚血モデルラットの脳傷害を劇的に軽減した。脳梗塞巣を小さくし、予後の運動機能、体温、体重の改善が見られた。
以上の結果より、水素は脳神経を護り、副作用のない理想的な抗酸化物質であることが示唆された。
(B)モデル動物の作製
1. 脳と筋肉に、加齢依存的に酸化ストレスマーカーの4-HNEが増加したマウスを作製した。
2.初代神経培養細胞は、4-HNEへの耐性が低下していた。
3.加齢に伴って、海馬の神経変性とグリオーシスが見られた。
4.Tau蛋白質のリン酸化が見られた。
5.水迷路試験で加齢に伴う空間認知機能が明らかに低下した。
6.以上の現象は、apoE(-/-)と掛け合わせることによって、表現型が生じるまでの時間が短縮された。
ALDH2欠損により酸化ストレスが亢進し、加齢に伴う認知機能が低下したことを示す。
(C) 水素によるDALマウス等の酸化ストレス軽減による評価
1.DAL02に水素水を飲ませると血液中、筋肉中の4-HNEが減少し、酸化ストレスが軽減した。
2.apoE(-/-)に水素水を飲ませると、動脈硬化が抑制された。
(D) 酸化ストレスとアミロイドβペプチド(Aβ)の関連の研究方法
1.ABADはミトコンドリアに存在し、4-HNEを解毒する作用があり、Aβによってその解毒作用が阻害される。結果的にAβによって、酸化ストレスが亢進することになることを明らかにした。
1.水素は試験管内実験においても、培養細胞中においても、・OHとONOO-のみを選択的に還元消去した。
2. ・OH産生を引き起こすCu+やFe2+を生成しないことを明らかにした。
3.脳虚血モデルラットの脳傷害を劇的に軽減した。脳梗塞巣を小さくし、予後の運動機能、体温、体重の改善が見られた。
以上の結果より、水素は脳神経を護り、副作用のない理想的な抗酸化物質であることが示唆された。
(B)モデル動物の作製
1. 脳と筋肉に、加齢依存的に酸化ストレスマーカーの4-HNEが増加したマウスを作製した。
2.初代神経培養細胞は、4-HNEへの耐性が低下していた。
3.加齢に伴って、海馬の神経変性とグリオーシスが見られた。
4.Tau蛋白質のリン酸化が見られた。
5.水迷路試験で加齢に伴う空間認知機能が明らかに低下した。
6.以上の現象は、apoE(-/-)と掛け合わせることによって、表現型が生じるまでの時間が短縮された。
ALDH2欠損により酸化ストレスが亢進し、加齢に伴う認知機能が低下したことを示す。
(C) 水素によるDALマウス等の酸化ストレス軽減による評価
1.DAL02に水素水を飲ませると血液中、筋肉中の4-HNEが減少し、酸化ストレスが軽減した。
2.apoE(-/-)に水素水を飲ませると、動脈硬化が抑制された。
(D) 酸化ストレスとアミロイドβペプチド(Aβ)の関連の研究方法
1.ABADはミトコンドリアに存在し、4-HNEを解毒する作用があり、Aβによってその解毒作用が阻害される。結果的にAβによって、酸化ストレスが亢進することになることを明らかにした。
結論
水素のOHラジカル消去能は顕著であった。酸化ストレスの最終産物を蓄積させるマウスを確立し、加齢に伴う認知症モデル動物を作製した。同時にタウ蛋白のリン酸化が認められたことはアルツハイマー病に近いモデルであることを示唆する。なお、水素の選択的還元作用とその臨床への可能性についての論文は、Nature Medicineの2007年5月号に掲載される。
公開日・更新日
公開日
2007-04-11
更新日
-