稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201610030A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-069
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 天谷 雅行(慶應義塾大学 医学部 皮膚科学教室)

研究分担者(所属機関)

• 青山　裕美(川崎医科大学・皮膚科学)
• 秋山　真志(名古屋大学大学院医学系研究科・皮膚病態学)
• 池田　志斈(順天堂大学大学院医学研究科・皮膚科学・アレルギー学)
• 岩月　啓氏(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科・皮膚科学)
• 宇谷　厚志(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・皮膚病態学)
• 黒沢　美智子(順天堂大学医学部衛生学講座・疫学)
• 澤村　大輔(弘前大学大学院医学研究科・皮膚科学)
• 清水　宏(北海道大学大学院医学研究科・皮膚科学分野)
• 下村　裕(新潟大学大学院医歯学総合研究科・皮膚科学分野)
• 鈴木　民夫(山形大学医学部皮膚科講座・皮膚科学)
• 玉井　克人(大阪大学大学院医学系研究科再生誘導医学寄附講座・再生医学)
• 照井　正(日本大学医学部・皮膚科学系皮膚科学分野)
• 橋本　隆(久留米大学皮膚細胞生物学研究所・皮膚科学)
• 秀　道広(広島大学大学院医歯薬保健学研究所・皮膚科学)
• 武藤　正彦(山口大学大学院医学系研究科・皮膚科学分野)
• 山上　淳(慶應義塾大学医学部・皮膚科)
• 小池　雄太(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・皮膚病態学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 18,402,000円
• 研究者交替、所属機関変更: ● 研究者交代：平成28年度11月12日付 前）宇谷 厚志 （長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・皮膚病態学・教授） ↓ 新）小池雄太（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・皮膚病態学・助教） ＊ 交代理由：前研究分担者・宇谷厚志が逝去したため

研究報告書（概要版）

研究目的

原因不明で治療法が確立していない難治性皮膚疾患に対する医療の基盤を強化するため、各疾患の診断基準・重症度分類基準の策定と普及、疫学調査とデータベースの作成、全国共通で国際的に通用する診療ガイドラインの開発・改訂を目的とする。

研究方法

1.各疾患群の研究
[天疱瘡] 新しい自己抗体測定法のCLEIA法を評価した。
[類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）] 類天疱瘡診療ガイドラインの策定作業を行った。
[膿疱性乾癬] 診療ガイドラインの英語版を作成するとともに、診療ガイドラインの普及と改訂の準備、患者QOL調査を行った。
[表皮水疱症] 最新情報を整理して、診療ガイドライン策定作業を進めた。また、新しい重症度判定基準の有用性・汎用性・妥当性について検討した。
[先天性魚鱗癬] 以前に疫学調査が実施された全国の46施設に依頼して、重症度調査票の記載とQOL調査を行った。
[弾性線維性仮性黄色腫] 過去の全国的疫学調査および罹患実態調査をもとにガイドラインの草稿を準備した。
[眼皮膚白皮症] 診療ガイドライン最適化のためのワーキンググループを組織し、改訂案を作成した。
[遺伝性血管性浮腫] 患者に対するアンケート調査を施行した。また、海外で使用されている患者レジストリ（RUDY）の状況を調査した。
2.共通研究課題
[症例登録と疫学解析] データベースを活用して、膿疱性乾癬における関節症合併のリスクについて、多重ロジスティックモデルを用いて分析した。
[医療情報提供と社会啓発] ホームページ掲載を継続するとともに、各疾患の患者会のサポートとともに会員からの情報収集を行った。
[生体試料蓄積] 基本的枠組みを生かしつつ、独立行政法人・医薬基盤研究所・難病研究資源バンクと提携しながら生体試料収集を継続した。
[統括的ゲノム解析] 日本人の天疱瘡患者のゲノムDNAをSNPアレイで解析し、情報公開されている日本人健常人のゲノムデータと比較した。

結果と考察

1.各疾患群の研究
[天疱瘡] CLEIA法による抗体価は、臨床症状スコアの動きに一致して変動することが示され、その有用性が示された。
[類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）] 水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症を包含した診療ガイドラインを作成し、2017年2月に日本皮膚科学会理事会にて承認された。
[膿疱性乾癬] 生物学的製剤、顆粒球・単球吸着療法などが組み入れられて改訂された診療ガイドラインの導入による患者QOLの変化を観察した。
[表皮水疱症] 35項目のQ&Aを基にした診療ガイドラインを作成した。また、実際の症例から、重症度スコアの妥当性を検証した。
[先天性魚鱗癬] 全国疫学調査の結果、魚鱗癬重症度最終スコアの平均は45.0点（±20.4）であった。さらにQOL調査と診療ガイドラインの準備が進められた。
[弾性線維性仮性黄色腫] 全国の罹患実態が詳細に把握できたことで、海外の症例に比較して、日本の患者では重症度が有意に低いことが示された。
[眼皮膚白皮症] 生命予後、視力障害をキーワードにして診断基準、病型診断、重症度基準を作成し、2017年2月に日本皮膚科学会雑誌に補遺として発表した。
[遺伝性血管性浮腫] アンケートの結果、約70％の患者が自己注射を希望していることが判明した。
2.共通研究課題
[症例登録と疫学解析] 膿疱性乾癬発症4年後の関節症合併リスクについての解析結果では、尋常性乾癬の既往あり、全身性の紅斑および膿疱形成、白血球10000（/mm3）以上、赤沈（mm/60分）50以上、CRP（mg/dl）7.0以上、RA陽性のオッズ比が高かったが有意ではなかった。
[医療情報提供と社会啓発]「天疱瘡・類天疱瘡友の会」に参加するとともに、ホームページの情報更新を行った。
[生体試料蓄積] 生体試料（DNA）の集積が進んでおり、原因遺伝子が同定されているものについては、当該遺伝子の変異情報も付与するように努めた。
[統括的ゲノム解析] 天疱瘡患者からのゲノムDNAの解析から、疾患感受性遺伝子の候補が複数同定された。

結論

各疾患グループと横断グループが協調しながら研究が進められた。新しい難病政策の施行に伴い、本研究班の対象疾患で2015年7月から拡大された指定難病（類天疱瘡、先天性魚鱗癬、弾性線維性仮性黄色腫、眼皮膚白皮症）における診断基準と重症度判断基準の整備と検証、ガイドラインの作成と準備が主要な成果となった。既存の指定難病（天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬）においても、より客観性の高い重症度判定基準が導入され、臨床調査個人票の見直しに貢献できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-06
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201610030B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-069
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 天谷 雅行(慶應義塾大学 医学部 皮膚科学教室)

研究分担者(所属機関)

• 青山　裕美(川崎医科大学　 皮膚科学)
• 秋山　真志(名古屋大学大学院医学系研究科　皮膚病態学)
• 池田　志斈(順天堂大学大学院医学研究科　皮膚科学・アレルギー学)
• 岩月　啓氏(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科　皮膚科学)
• 宇谷　厚志(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科　皮膚病態学分野)
• 小池　雄太(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科　皮膚病態学分野)
• 黒沢　美智子(順天堂大学医学部衛生学講座 疫学)
• 澤村　大輔(弘前大学大学院医学研究科　皮膚科学)
• 清水　宏(北海道大学大学院医学研究科　皮膚科学分野)
• 下村　裕(新潟大学大学院医歯学総合研究科　皮膚科学分野)
• 鈴木　民夫(山形大学医学部皮膚科講座 皮膚科学)
• 玉井　克人(大阪大学大学院医学系研究科再生誘導医学寄附講座 再生医学)
• 照井　正(日本大学医学部　皮膚科学系皮膚科学分野)
• 橋本　隆(久留米大学皮膚細胞生物学研究所 皮膚科学)
• 秀　道広(広島大学大学院医歯薬保健学研究所　皮膚科学)
• 武藤　正彦(山口大学大学院医学系研究科　皮膚科学分野)
• 山上　淳(慶應義塾大学 医学部　皮膚科学教室)
• 横関　博雄(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科　皮膚科学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: ● 研究者交代：平成26年度6月18日付 新）鈴木 民夫（山形大学医学部皮膚科講座・皮膚科学・教授） ＊ 交代理由： 眼皮膚白皮症を研究対象に加えたため ● 研究者交代：平成26年度6月18日付 新）横関 博雄（東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科・皮膚科学分野・教授） ＊ 交代理由：特発性後天性全身性無汗症を研究対象に加えたため ● 研究者交代：平成28年度11月12日付 前）宇谷 厚志 （長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・皮膚病態学・教授） ↓ 新）小池雄太（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・皮膚病態学・助教） ＊ 交代理由：前研究分担者・宇谷厚志が逝去したため

研究報告書（概要版）

研究目的

原因不明で治療法が確立していない難治性皮膚疾患に対する医療の基盤を強化するため、各疾患の診断基準・重症度分類基準の策定と普及、疫学調査とデータベースの作成、全国共通で国際的に通用する診療ガイドラインの開発・改訂を目的とする。

研究方法

1.各疾患群の研究
[天疱瘡] 臨床症状スコアによる重症度判定、診療ガイドラインに基づいた治療成績、新しい自己抗体検査法であるCLEIA法の検討を行った。
[類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）] 診断基準、重症度判定基準、診療ガイドラインの策定作業を行った。
[膿疱性乾癬] 新知見を盛り込んだ診断基準、重症度判断基準の見直しを行った。また診療ガイドラインの英語版を作成した。
[表皮水疱症] スコアに基づいた新しい重症度判定基準を提案しその妥当性を検討した。また最新情報を整理して診療ガイドライン策定作業を進めた。
[先天性魚鱗癬] 病型分類、診断基準、重症度判定基準の策定を行った。診療ガイドライン作成の準備として重症度調査票の整備とQOL調査を行った。
[弾性線維性仮性黄色腫] 全国的疫学調査および罹患実態調査の結果をもとに診断基準・重症度判定基準を設定し、診療ガイドラインの草稿を準備した。
[眼皮膚白皮症] 診断基準、重症度判定基準を策定した。疫学に関する全国調査と診療ガイドライン最適化を進めた。
[遺伝性血管性浮腫] 罹患実態を把握するとともに国際ガイドライン、海外で使用されている患者レジストリの状況を調査した。
2.共通研究課題
[症例登録と疫学解析] データベースを活用して、膿疱性乾癬における頻回再発や関節症合併のリスクなどを検討した。
[医療情報提供と社会啓発] 各疾患の患者会へのサポートと会員からの情報収集を行った。
[生体試料蓄積] 独立行政法人・医薬基盤研究所・難病研究資源バンクと提携しながら生体試料収集を継続した。
[統括的ゲノム解析] 生体試料バンクとの連携体制を整えるとともに、天疱瘡患者試料の受け入れ、ゲノムDNAの抽出と保存を行った。

結果と考察

1.各疾患群の研究
[天疱瘡] 臨床症状スコアPDAIによる重症度判定基準を提案した。またCLEIA法による自己抗体価は、臨床症状スコアの動きに一致して変動し有用であることが示された。
[類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）] 水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症を包含する診療ガイドラインを完成できた。2017年2月に日本皮膚科学会理事会にて承認された。
[膿疱性乾癬] 診療ガイドラインに生物学的製剤、顆粒球・単球吸着療法などを組み入れて改訂した。また臨床調査個人票にIL36RNなどの遺伝子変異の検査結果を組み入れた。
[表皮水疱症] 病型に関わらず皮膚症状および合併症をスコア化した重症度判定基準を策定するとともに診療ガイドライン案を作成した。
[先天性魚鱗癬] 病型分類を、1.ケラチン症性魚鱗癬、2.道化師様魚鱗癬、3.道化師様魚鱗癬以外の常染色体劣性遺伝性魚鱗癬、4.魚鱗癬症候群の4亜型とし、診断基準と重症度診断基準を策定した。
[弾性線維性仮性黄色腫] 診断基準の改訂およびスコア化による重症度判定基準を策定した。全国の罹患実態調査から、海外に比べて日本の患者では重症度が有意に低いことが示された。
[眼皮膚白皮症] 指定難病の拡大に際して生命に関わる症状の有無、視力障害などが重視されるように、診断基準および重症度判定基準を再評価した。
[遺伝性血管性浮腫] 全国調査の結果、日本における患者数が増加傾向にあることが確認された。また、約70％の患者が自己注射を希望していることが判明した。
2.共通研究課題
[症例登録と疫学解析] 多重ロジスティックモデルによる膿疱性乾癬発症4年後の関節症合併リスクについての解析などが可能となり、他疾患への応用が期待される。
[医療情報提供と社会啓発] ウェブサイトでの情報更新を継続するとともに各患者会などの交流会で情報発信を行った。
[生体試料蓄積] 本研究班の対象疾患の生体試料（DNA）の集積が進んでいる。
[統括的ゲノム解析] 144名分の天疱瘡患者からのゲノムDNAをSNPアレイで解析し、健常人日本人のゲノムデータと比較して疾患感受性遺伝子の候補が複数同定された。

結論

新しい難病政策の施行に伴い、本研究班の対象疾患で2015年7月から拡大された指定難病（類天疱瘡、先天性魚鱗癬、弾性線維性仮性黄色腫、眼皮膚白皮症、特発性後天性全身性無汗症、肥厚性皮膚骨膜症）における診断基準と重症度判断基準の整備と検証、ガイドライン作成に向けた準備が主要な成果の一つとなった。既存の指定難病（天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬）においてもより客観性の高い重症度判定基準が導入され、臨床調査個人票の見直しに貢献できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-06
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201610030C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究班の目的は、稀少難治性皮膚疾患における、1)診療ガイドライン作成・改訂、2)データベース作成・疫学解析、3)情報提供と社会啓発である。各対象疾患における診断・治療・患者のQOLなどに関する最新情報を集める疾患研究グループと、すべての対象疾患において幅広く症例登録（レジストリ）・疫学調査・生体資料集積・医療情報提供などを行う横断研究グループが、協調しながら活動が進められ、グローバルな情報発信を行った。
• 臨床的観点からの成果: 2015年から施行されている新しい難病対策は、まだ各方面に十分に浸透していない可能性がある。調査研究班として、診断基準・重症度判定基準の客観性および妥当性について評価するとともに、全国的に皮膚科領域の指定難病全般の診断・治療水準を引き上げることに注力した。各対象疾患において治療法などについての科学的根拠の集積・分析を推進しながら、患者会のサポートなどを通じて国民への研究成果の還元を促進し、臨床現場における医療の質の向上を図った。
• ガイドライン等の開発: 類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）、弾性線維性仮性黄色腫の診療ガイドラインが日本皮膚科学会雑誌に発表された。膿疱性乾癬（汎発型）のガイドラインの改訂版について、英語版がThe Journal of Dermatology誌に発表された。また、表皮水疱症、先天性魚鱗癬については、客観性の高い診断基準とスコア化された重症度判定基準が整備されるとともに、罹患実態調査に基づいた実用的な診療ガイドライン策定作業が進んでいる。
• その他行政的観点からの成果: 安定的な医療費助成制度の確立をめざし、新たに成立した「難病の患者に対する医療等に関する法律」に基づいた難病対策が2015年7月1日から施行された。本研究班では、新制度の要求に沿った形で、既存の指定難病および2015年度から新たに指定難病となった各疾患について、疾患概要の整備、診断基準および重症度判定基準の設定を行い、臨床調査個人票への記入項目を検討するなど、難病に認定される上での基礎情報を継続的に提供している。
• その他のインパクト: 新しい難病政策に関する啓発活動の一環として、疾患ごとに公開シンポジウムや患者のためのセミナーを開催している。天疱瘡・類天疱瘡については、年に1度の患者公開セミナーを行なって、疾患の診断や治療に関する最新情報の提供に努めている。また、表皮水疱症や眼皮膚白皮症では、患者会との連携を強化することで、研究成果を現場の診療に還元できるように配慮している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 14件
• 原著論文（英文等）: 1件
• その他論文(和文): 64件
• その他論文(英文等): 269件
• 学会発表(国内学会): 19件
• 学会発表(国際学会等): 20件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kasperkiewicz M, Ellebrecht CT, Takahashi H, et al.; Pemphigus.; Nat Rev Dis Primers , 3 , 17026- (2017)
• 原著論文2: Kakuta R, Yamagami J, Funakoshi T, et al.; Azathioprine monotherapy in autoimmune blistering diseases: A feasible option for mild to moderate cases.; J Dermatol , 45 (3) , 334-339 (2018)
• 原著論文3: Amagai M, Ikeda S, Hashimoto T, et al.; Bullous Pemphigoid Study Group. A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for bullous pemphigoid.; J Dermatol Sci , 85 (2) , 77-84 (2017)
• 原著論文4: Takeichi T, Nomura T, Takama H, et al.; Deficient stratum corneum intercellular lipid in a Japanese patient with lamellar ichthyosis by a homozygous deletion mutation in SDR9C7.; Br J Dermatol , 177 (3) , e62-e64 (2017)
• 原著論文5: Takeichi T, Kobayashi A, Ogawa E, et al.; Autosomal dominant familial generalized pustular psoriasis caused by a CARD14 mutation.; Br J Dermatol , 177 (4) , e133-e135 (2017)
• 原著論文6: Kono M, Suga Y, Akashi T, et al.; A child with epidermolytic ichthyosis from a parent with epidermolytic nevus: risk evaluation of transmission from mosaic to germline.; J Invest Dermatol , 137 (9) , 2024-2026 (2017)
• 原著論文7: Iwanaga A, Okubo Y, Yozaki M, et al.; Analysis of clinical symptoms and ABCC6 mutations in 76 Japanese patients with pseudoxanthoma elasticum.; J Dermatol , 44 (6) , 644-650 (2017)
• 原著論文8: Okamura K, Abe Y, Arak i Y,et al.; Characterization of melanosomes and melanin in Japanese patients with Hermansky-Pudlak syndrome types 1, 4, 6, and 9.; Pigment Cell Melanoma Res. , 31 , 267-276 (2018)
• 原著論文9: Okamura K, Hayashi M, Abe Y , et al.; Microsatellite polymorphism located immediately upstream of the phosphatidylinositol glycan, class K gene (PIGK) affects its expression, which correlates with tyrosinase activity in human melanocytes.; J Dermatol Sci , 85 , 131-134 (2017)
• 原著論文10: Horikawa H, Kurihara Y, Funakoshi T, et al.; Unique clinical and serological features of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.; Br J Dermatol , 178 (6) , 1462-1463 (2018)
• 原著論文11: Murase C, Takeichi T, Shibata A, et al.; Cross-sectional survey on disease severity in Japanese patients with harlequin ichthyosis/ichthyosis: syndromic forms and quality-of-life analysis in a subgroup.; J Dermatol Sci , 92 (2) , 127-133 (2018)
• 原著論文12: Takeichi T, Okuno Y, Kawamoto A, et al.; Reduction of stratum corneum ceramides in Neu-Laxova syndrome caused by phosphoglycerate dehydrogenase deficiency.; J Lipid Res , 59 (12) , 2413-2420 (2018)
• 原著論文13: Taki T, Takeichi T, Sugiura K, et al.; Roles of aberrant hemichannel activities due to mutant connexin26 in the pathogenesis of KID syndrome.; Sci Rep , 8 (1) , 12824- (2018)
• 原著論文14: Fujita H, Terui T, Hayama K, et al.; Japanese guidelines for the management and treatment of generalized pustular psoriasis: The new pathogenesis and treatment of GPP.; J Dermatol , 45 (11) , 1235-1270 (2018)
• 原著論文15: Kurosawa M, Uehara R, Takagi A, et al.; Results of a nationwide epidemiologic survey of autosomal recessive congenital ichthyosis and ichthyosis syndromes in Japan. ; J Am Acad Dermatol (2018)
• 原著論文16: Ujiie H, Muramatsu K, Mushiroda T, et al.; HLA-DQB1*03:01 as a biomarker for genetic susceptibility to bullous pemphigoid induced by DPP-4 inhibitors.; J Invest Dermatol , 138 (5) , 1201-1204 (2018)
• 原著論文17: Okamura K, Hayashi M, Nakajima O, et al.; A 4-bp deletion promoter variant (rs984225803) is associated with mild OCA4 among Japanese patients. ; Pigment Cell Melanoma Res , 32 (1) , 79-84 (2018)
• 原著論文18: Horiuchi T, Hide M, Yamashita K, et al.; The use of tranexamic acid for on-demand and prophylactic treatment of hereditary angioedema – a systematic review.; Journal of Cutaneous Immunology and Allergy , 1 , 126-138 (2018)
• 原著論文19: Yanase Y, Morioke S, Iwamoto K, et al.; Histamine and TLR ligands synergistically induce endothelial-cell gap-formation by the extrinsic coagulating pathway.; J Allergy Clin Immunol , 141 (3) , 1115-1118 (2018)
• 原著論文20: Kurihara Y, Yamagami J, Funakoshi T, et al.; Rituximab therapy for refractory autoimmune bullous diseases: A multicenter, open-label, single-arm, phase 1/2 study on 10 Japanese patients.; J Dermatol , 46 (2) , 124-130 (2019)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-23
• 更新日: 2021-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201610030Z
• 報告年月日: 2018年02月15日

収入

• (1)補助金交付額: 23,622,000円
• (2)補助金確定額: 23,622,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,934,763円
		人件費・謝金	7,167,032円
		旅費	967,644円
		その他	1,338,093円
	間接経費		5,220,000円
	合計		23,627,532円

備考

備考

差額の内訳は下記の通りです。
・自己資金：5,530円
・利息：2円

公開日・更新日

• 公開日: 2018-02-19
• 更新日: -