新生児マススクリーニングのコホート体制、支援体制、および精度向上に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201606013A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新生児マススクリーニングのコホート体制、支援体制、および精度向上に関する研究
• 課題番号: H26-健やか-指定-001
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 山口 清次(国立大学法人島根大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 重松　陽介(国立大学法人福井大学　医学部)
• 但馬　剛(国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所)
• 松原　洋一(国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所)
• 大浦　敏博(東北大学大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 9,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

タンデムマス（TMS）スクリーニングのスムーズな導入と、新生児スクリーニング（NBS）体制の立て直しを目的として、NBSの課題と今後の在り方について研究した

研究方法

1.NBSで発見された患者の登録追跡体制の在り方の検討
2.NBSで発見される希少疾患のコンサルテーション体制の検討
3.検査精度向上のため関連分析法の開発
4.WEB解析システムによる精度管理支援体制の検討
5.外部精度管理体制の確立
6.NGSを用いたゲノム情報からCPT2欠損症の頻度の予測
7.新たに検討すべきNBS対象疾患の情報収集
8.治療用特殊ミルクの安定供給の在り方について海外の情報を収集した

結果と考察

(1)患者全数登録コホート体制について検討したが、自治体の行政窓口を介する仕組みでは回収率が良くないことが分かった。個人情報保護の観点から慎重にならざるを得ないものと思われる。小児科医（主治医など）が主体となった患者登録体制が現実的であるかもしれない。
(2)長期追跡の意義を検討するために、成人PKU患者の実態調査を行った。NBS開始後に発見された患者は、開始前の患者に比べて神経予後は明らかに良好であった。しかし、成人後に治療を中断すると神経障害が出るケースが多いなど、成人後の診療体制継続が検討されなければならない
(3)TMSコンサルテーションセンターは年々定着し年間相談件数は100件前後であるが、さらにより広く周知して地域格差是正に貢献すべきである
(4) NBS対象疾患のテイラーメード治療を目的としてgenotyping を2015年5月以降（1年8か月間）164例に行った。特に軽症型プロピオン酸血症は一定の遺伝子系の特徴があり、無駄な治療を避けることができるかもしれない。エビデンスに基づいた診療が貢献することが期待される
(6)二次検査法として、LC-MS/MSによる質量分析法を改変して非誘導体化サンプル処理でメチルマロン酸とホモシスチンを同時測定できる方法を開発した。これにより診断精度が向上するとともに、再採血の呼び出しを減らすことが期待される
(7)TMS精度管理では、技能試験（PT試験）年3回と精度試験（QC試験）年1回が定着してきた。今年度、精度管理検体を外部委託としたが、精度が維持されコスト削減も期待される
(8) web自動解析システムの有用性を検討した。各検査機関で測定したデータをアップロードすることによって、他施設とのデータの比較、患者データとの比較、カットオフ値の適正性などを迅速かつ的確に自己評価できるようになり、精度管理の質向上に役立つことが確認された
(9) 東北メガバンクの全ゲノム遺伝子情報を利用して、保因者頻度からCPT2欠損症の疾患頻度を計算した。CPT2欠損症はパイロット研究では28万人に一人であったが見逃し例が多いために二次対象疾患とされてきた。日本人の遺伝子変異の頻度から計算したところ4.1万人に一人と計算された。TMSスクリーニングによる発見頻度と、遺伝子変異から推定される発見頻度は必ずしも一致しない可能性がある。TMSスクリーニングの精度を評価するのに役立つと思われる
(10)治療用特殊ミルクの安定供給が問題となっている。今年度米国のメディカル・フード制度について情報収集した。医療保険や償還の対象となっているが、その対象疾患、適応範囲は州によって異なっている。低たんぱく食品は患者家族の自己負担金の割合が多い傾向がある。わが国の治療用食品提供・支援体制構築に参考にして検討すべきである
(11)PKU患者の摂取しているPhe除去フォーミュラであるA-1/MP-１の栄養素と微量元素、ビタミンについて検討したところ、長期間の摂取によってビオチン、セレン、およびマグネシウム、リン、ヨウ素、亜鉛の微量元素などの不足が起こりうることが推測された

結論

今年度の研究成果は以下のように集約される。NBSで発見された患者のコホート体制確立には、自治体担当窓口よりも小児科医代表者等が中心になって進める方が現実的であるかもしれない。成人PKU患者の生活実態調査から、NBSの効果は顕著であるものの成人期の治療中断によって精神症状を発症することが多いこともわかった。精度管理データのweb解析システム開発によって迅速、的確な精度管理、コスト低減に貢献することが期待される。全ゲノム情報の遺伝子変異の頻度から推計された疾患頻度はNBS検出精度の評価に役立つ。治療用特殊ミルクの安定供給に関連して、米国のメディカル・フード制度の情報を検討した。医療保険や償還の対象となっているものの患者家族の自己負担の割合が多いところがあることが分かった。今後治療用ミルク・食品の安定供給体制は、成人後の継続治療、移行期医療の問題とともに重要課題として検討すべきである

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-29
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201606013B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新生児マススクリーニングのコホート体制、支援体制、および精度向上に関する研究
• 課題番号: H26-健やか-指定-001
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 山口 清次(国立大学法人島根大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 重松　陽介(国立大学法人福井大学　医学部)
• 但馬　剛(国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所)
• 松原　洋一(国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所)
• 大浦　敏博(東北大学大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

わが国の新生児マススクリーニング（NBS）は1977年度から全国実施され、2014年度からガスリー法の代わりにタンデムマス（TMS）法がNBSに導入された。TMSスクリーニングのスムーズな導入と、クローズアップされているNBSの課題を整理して体制の立て直しを図る。

研究方法

1.TMS発見患者の把握と追跡調査
2.成人PKU患者の実態調査
3.TMSコンサルテーション体制の評価
4.TMS一次対象・二次対象疾患の再検討
5.NBSで発見された患者のgenotyping
6.TMS検査実施状況調査
7.TMS検査の診断技術開発
8.精度管理体制の確立
9.今後検討すべきNBS対象疾患の情報収集
10.遺伝子変異頻度からの対象疾患の頻度推定
11.治療用特殊ミルクの安定供給に向けた情報収集を行った

結果と考察

(1) NBS発見患者の追跡調査：自治体に年間の疾患と患者数に加えて診断医療機関を訊ね、第2段階として医療機関に診断方法、臨床経過を訊ねた。自治体からの回答率は87％（H27）→63％（H27）→54％（H28）と年々減少傾向であった。医療機関に対する調査の回答率は96％→100％→64％（調査進行中）と良好であった。自治体の立場では個人情報保護の観点から情報を出しにくいことが予想され、中核医師等（小児科医）が連携した組織を今後検討すべきである。
(2)成人PKU患者の実態調査、：20歳以上のPKU患者の生活実態を介して調査した。神経予後はNBS開始後の患者が開始前に比べて明らかに良かった。しかし成人後に治療を中断した例では精神症状が出ることが多く、成人後の診療支援体制が重要である。
(3) TMSコンサルテーション体制の評価：2014年度に開始されたが年間100件前後の相談があった。今後広く周知する必要がある。
(4) TMS一次対象・二次対象疾患の再検討：TMSで発見される疾患のうち、乳児突然死様の発症をする症例の大部分がCPT2欠損症であることが分かった。CPT2欠損症の新しい診断指標の有用性が確認できたので、早急に一時対象疾患とすべきである。
(5) NBSで発見された患者のgenotyping：NBSで発見された患者のうち164例についてgenotyping を行った。遺伝子型情報の蓄積はテイラーメイド治療に貢献すると思われる。
(6) TMS検査実施状況調査：一次対象疾患の再採血率はこの3年間で0.39％→0.34％→0.31%と減少傾向にあった。検査施設の技術が安定しつつあるといえる。
(7) TMS検査の診断技術向上：LC-MS/MSによる質量分析法を改変して2次検査法を開発した（イソ吉草酸血症、コバラミン代謝異常など）。診断精度の向上とともに、再採血の頻度も減らすことが期待される。
(8) 精度管理体制の確立：技能試験（PT試験）年3回と精度試験（QC試験）年1回が定着してきた。また精度管理支援を目的としたweb自動解析システムを構築し、その有用性を確認した。各検査施設では、他施設とのデータの比較、カットオフ値の適正性などを、簡単に的確に評価できるようになり質向上に貢献する。
(9) 今後検討すべきNBS対象疾患の情報収集：原発性免疫不全症（SCID）、リソソーム病などが注目されている。わが国では3施設（名古屋大学、東京医科歯科大学、および国立成育医療研究センター）でSCIDが検討されている。臨床的意義、費用対効果、精度管理体制などの検討が必要である。
(10) 遺伝子変異頻度からの疾患頻度推定：東北メディカルメガバンクにある全ゲノム配列データを用いて、PKUとCPT-2欠損症の保因者頻度から疾患頻度を推定した。PKUの頻度はTMSスクリーニングのそれとほぼ一致したが、CPT-2欠損症のそれはばらつき、これは見逃し例が多い可能性を示す。今後TMS法の診断精度の検証が可能になると思われる。
(11) 治療用特殊ミルクの情報収集：年々患者数の蓄積、疾患種類の拡大、および成人例の増加などによって、出荷量が増大している。これまで特殊ミルクの供給はメーカーのボランティアに依存する面があったが、財源も含めて安定供給の仕組みを早急に検討すべきである。海外では医師の処方によるメディカルフード体制をとっているところもある。わが国の治療用食品提供・支援体制構築に参考にして検討すべきである。

結論

わが国のNBSはアジアで最初に開始されてから40年が経過する。事業開始当時は政策決定に抵抗もあったことが推測されるが、現在では「NBSはきわめて優良な公衆衛生事業である」という認識で一致している。最近では、アジア新興諸国などでもNBSが急速に普及しつつある。わが国のNBS体制立て直しは、母子保健の向上に貢献するのみならず、国際貢献も期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201606013C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 2014年度から全国の自治体で、新生児マススクリーニング事業に従来のガスリー法に代えてタンデムマス法が導入された。これにより対象疾患数が6→20疾患に拡大し、それだけ障害から救われる小児の数が増加することになった。; 対象疾患の拡大によって、これまで正しく診断されなかった希少疾患の診断治療技術の向上のみならず、疾患の病因や病態の解明に貢献する。さらに感染や薬剤等の後天的要因によって起こる小児の急性脳症等の発症機序解明にも貢献する。
• 臨床的観点からの成果: 先天代謝異常症のような希少疾患の治療法向上が期待される。小児救急の場で、原因不明のけいれん脳症、肝障害、突然死あるいは筋緊張低下、などの患者に遭遇した時、代謝疾患のアプローチ（タンデムマス、GC/MS）が普及すると思われる。その結果、それまで原因不明で片づけられていた疾患が正しく診断されるようになり、医療の質向上にも貢献する。
• ガイドライン等の開発: 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2015; http://jsimd.net/pdf/newborn-mass-screening-disease-practice-guideline2015.pdf; （先天代謝異常学会編。診断と治療者からも冊子体で発刊）
• その他行政的観点からの成果: 小児の障害予防事業の拡大は、小児に対する行政サービス向上の一環であり、安心して子どもを産み育てる社会の観点から、一種のセーフティーネットの強化である。こうした政策の積み重ねは、結果的に少子化対策にも貢献するものと思われる。
• その他のインパクト: 産経新聞 2014年9月23日 効率よく先天性代謝異常発見 新検査、NPOが相談窓口に; 朝日新聞 2015年3月24日 新生児 発症前治療へ前進 血液検査で分かる病気 19疾患に拡大 支援体制の不足課題

発表件数

• 原著論文（和文）: 19件
• 原著論文（英文等）: 51件
• その他論文(和文): 12件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 95件
• 学会発表(国際学会等): 27件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; CPT2欠損症を二次対象疾患から一次対象疾患にして、全国でスクリーニング項目に追加するよう母子保健課長通達が全国自治体に出された。
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Naiki M, Ochi N, Wakamatsu N, et al.; Mutations in HADHB, which encodes the β-subunit of mitochondrial trifunctional protein, cause infantile onset hypoparathyroidism and peripheral polyneuropathy; American Journal of Medical Genetics A , 164 (5) , 1180-1187 (2014); https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36434
• 原著論文2: Yasuno T, Osafune K, Kaneoka H, et al.; Functional analysis of iPSC-derived myocytes from a patient with carnitine palmitoyltransferase Ⅱ deficiency; Biochemical and Biophysical Research Communications , 448 (2) , 175-181 (2014); https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.04.084
• 原著論文3: Tomatsu S, Shimada T,Orii T, et al.; Establishment of Glycosaminoglycan Assays for Mucopolysaccharidoses; Metabolites , 4 (3) , 655-679 (2014); https://doi.org/10.3390/metabo4030655
• 原著論文4: Shioya A, Takuma H,Tamaoka A , et al.; Amelioration of acylcarnitine profile using bezafibrate and riboflavin in a case of adult-onset glutaric acidemia type 2 with novel mutations of the electron transfer flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene; Journal of The Neurological Sciences , 346 (1-2) , 350-352 (2014); https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.08.040
• 原著論文5: 坊岡美奈, 比嘉明日美, 山口清次，他; 胎児心不全で発症したミトコンドリア三頭酵素欠損症の1例; 日本周産期・新生児医学学会雑誌 , 50 (3) , 1015-1021 (2014)
• 原著論文6: 山口清次; タンデムマスを導入した新生児マススクリーニングの社会的意義と課題; 公衆衛生情報 , 44 (3) , 2016/5/8- (2014)
• 原著論文7: Bunai Y, Ishii A,Yamaguchi S , et al.; A case of sudden death after Japanese encephalitis vaccination; Legal Medecine , 17 (4) , 279-282 (2015); https://doi.org/10.1016/j.legalmed.2015.03.003
• 原著論文8: Takahashi T, Yamada K, Yamaguchi S, et al.; Metabolic disease in 10 patients with sudden unexpected death in infancy or acute life-threatening events; Pediatrics International , 57 (3) , 348-353 (2015); https://doi.org/10.1111/ped.12660
• 原著論文9: Yamada K, Kobayashi K,Yamaguchi S , et al.; Clinical, biochemical and molecular investigation of adult-onset glutaric acidemia type II: Characteristics in comparison with pediatric cases; Brain & Development , 38 (3) , 293-301 (2015); https://doi.org/10.1016/j.braindev.2015.08.011
• 原著論文10: 花井潤師, 福士勝, 重松陽介,他; タンデムマス・スクリーニングにおける精度管理の現状と今後の課題-内部精度管理の充実に向けた取組み-; 日本マススクリーニング学会誌 , 25 (1) , 57-66 (2015)
• 原著論文11: Takahashi T, Hasegawa Y,Yamaguchi S, et al.; Metabolic survey of hidden inherited metabolic diseases in children with apparent life-threatening event (ALTE) or sudden unexpected death in infancy (SUDI) by analyses of organic acids and acylcarnitines using mass spectrometries; Shimane Journal of Medical Science , 32 (2) , 61-68 (2016)
• 原著論文12: Yamamoto F, Nakamagoe K,Yamaguchi S , et al.; A case of very-long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency with novel compound heterozygous mutations; Journal of the Neurological Sciences , 368 (15) , 165-167 (2016); https://doi.org/10.1016/j.jns.2016.07.007
• 原著論文13: Hara K, Tajima G, Okada S, et al.; Significance of ACADM mutations identified from newborn screening of MCAD deficiency in Japan.; Mol Genet Metab , 118 (1) , 9-14 (2016); https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.12.011
• 原著論文14: Tajima G, Hara K, Tsumura M, et al.; Screening of MCAD deficiency in Japan: 16 years' experience of enzymatic and genetic evaluation; Mol Genet Metab , 119 (4) , 322-328 (2016); https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2016.10.007
• 原著論文15: 重松陽介; 質量分析法による新生児マススクリーニングの実相; J. Mass Spectrom. Soc. Jpn． , 64 , 2017/1/5- (2016)
• 原著論文16: Okano Y, Hattori T, Fujimoto H, et al.; Nutritional status of patients with phenylketonuria in Japan; Molecular Genetics and Metabolism Reports , 8 , 103-110 (2016); https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2016.08.005
• 原著論文17: 大浦敏博; 治療用特殊ミルクの現状と安定供給上の課題; 日本マススクリーニング学会誌 , 26 (3) , 93-96 (2016); https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2016.08.005

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-01
• 更新日: 2021-07-15

収支報告書

• 文献番号: 201606013Z
• 報告年月日: 2018年01月19日

収入

• (1)補助金交付額: 11,700,000円
• (2)補助金確定額: 11,700,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	2,260,557円
		人件費・謝金	263,353円
		旅費	2,779,130円
		その他	3,696,960円
	間接経費		2,700,000円
	合計		11,700,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-01
• 更新日: -