文献情報
文献番号
201510099A
報告書区分
総括
研究課題名
遺伝子診断に基づく不整脈疾患群の病態解明および診断基準・重症度分類・ガイドライン作成に関する研究
課題番号
H27-難治等(難)-一般-032
研究年度
平成27(2015)年度
研究代表者(所属機関)
堀江 稔(国立大学法人滋賀医科大学 医学部 内科学講座（呼吸器・循環器）)
研究分担者(所属機関)
- 清水 渉(日本医科大学内科学（循環器内科学）・国立循環器病研究センター・心臓血管内科)
- 青沼和隆(筑波大学医学医療系 循環器内科・循環器内科学 (筑波大学医学医療系))
- 蒔田直昌(長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科内臓機能生理学・分子遺伝学（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科）)
- 住友直方(埼玉医科大学国際医療センター小児心臓科・小児循環器病学（埼玉医科大学国際医療センター）)
- 鎌倉史郎(国立循環器病研究センター臨床検査部・循環器内科学（国立循環器病研究センター)
- 萩原誠久(東京女子医科大学 循環器内科・循環器内科学（東京女子医科大学）)
- 堀米仁志(国立大学法人筑波大学 医学医療系小児・小児循環器病学（筑波大学医学医療系）)
- 福田恵一(慶応義塾大学 循環器内科・循環器内科学（慶応義塾大学）)
- 吉永正夫(国立病院機構鹿児島医療センター 小児科・（国立病院機構鹿児島医療センター）)
- 牧山 武(京都大学大学院 医学研究科循環器内科学・循環器内科学(京都大学大学院 医学研究科循環器内科学）)
- 渡部 裕(新潟大学医歯学総合病院、循環器内科・循環器内科学（新潟大学医歯学総合病院、循環器内科）)
- 林 研至(金沢大学大学院 医薬保健研究域医学系・臓器機能制御学，循環器内科学（金沢大学大学院医薬保健研究域医学系）)
- 相庭武司(国立循環器病研究センター・心臓血管内科、不整脈科・循環器内科学（国立循環器病研究センター）)
- 宮本恵宏(国立循環器病研究センター・予防健診部・予防医学，疫学（国立循環器病研究センター）)
- 白石 公(国立循環器病研究センター 小児循環器部・（国立循環器病研究センター小児循環器部）)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
研究開始年度
平成27(2015)年度
研究終了予定年度
平成29(2017)年度
研究費
4,161,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究ではこれまで蓄積された遺伝性不整脈データベースに基づいた病態・診断・治療法を解明し、遺伝性不整脈疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの確立や普及を行い、医療水準の向上に貢献することを目的とする。
研究方法
1.遺伝性不整脈疾患の遺伝子変異、多型の同定を行う。
2.遺伝子基盤に基づいた遺伝性不整脈疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの確立と普及を目指す。
3.遺伝性不整脈疾患の遺伝子診断の保険診療化を目指す。
2.遺伝子基盤に基づいた遺伝性不整脈疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの確立と普及を目指す。
3.遺伝性不整脈疾患の遺伝子診断の保険診療化を目指す。
結果と考察
対象は1996年3月～2015/7月までに我々がSCN5Aを調べたBrS患者のうち有症状or家族歴ありの150人で、内19名(13％)を除外した131例、うち評価できる結果が得られた120名についてCNVの有無を検索したところ4名(3.3％)にSCN5Aの広汎な欠損や重複が発見された。全例が有症状で、発症年齢も、11,15,16,25才と若く、さらに徐脈性不整脈の合併が見られた。さらに、別グループとして、いわゆるstop codonが入るSNC5A変異あるいはすでに機能解析がされて有意な機能低下があることが示された変異を有する8例を加えて、12例(radical mutation positive)として、CNVの4例を除いた残り116例(SCN5a mutation negative)とを比較検討した。エントリ条件として、有症状or家族歴ありとしたので、当然この2点では有意差は出なかったが、有症状の中身をみると室細動や心肺停止が、Radical mutation positive群で有意に多かった(58％ｖｓ22％)。これに対して、原因不明を含めた失神は両群で差が無かった(58% vs 51%)。また有症状例では、その発症年齢がRadical mutation positive群で有意に若かった(28 vs 40才)更に、遺伝子診断を行った年齢もRadical mutation positive群で有意に若かった。Radical mutation positive群では、Sick sinus syndrome (42％ｖｓ５％) あるいは、房室ブロック（92％ｖ27％）の合併(overlap症例)が有意に多かった。また、安静時の心電図所見では、Radical mutation positive群において、PQ時間(221vs 179 ms)とQRS幅(120 vs 107 ms)は、有意に長かった。家族歴でも、Radical mutation positive群において、Sick sinus syndromeの合併(33％ vs 1%)、またペースメーカ植え込み例(42vs5％)が有意に多かった。
欧米でのブルガダ症候群の遺伝子診断は診断のサポートしてのみ考えられており、その結果は治療方針決定には、寄与しないと考えられているが、これにはSCN5Aで同定される遺伝的variantに病的な者とそうでないものが含まれるからである可能性が高い。今回、我々が発見した変異のなかで、いわゆるradical mutationsと考えられる群に限って検討すると、有意にその予後は悪くより積極的に治療加入すべきグループと考えられた。このような観点からの患者さんの臨床評価を行い、治療方針決定にも大きく寄与できる可能性が示唆された。現在、作成中のガイドラインへも盛り込む形で班研究を続ける予定である。
欧米でのブルガダ症候群の遺伝子診断は診断のサポートしてのみ考えられており、その結果は治療方針決定には、寄与しないと考えられているが、これにはSCN5Aで同定される遺伝的variantに病的な者とそうでないものが含まれるからである可能性が高い。今回、我々が発見した変異のなかで、いわゆるradical mutationsと考えられる群に限って検討すると、有意にその予後は悪くより積極的に治療加入すべきグループと考えられた。このような観点からの患者さんの臨床評価を行い、治療方針決定にも大きく寄与できる可能性が示唆された。現在、作成中のガイドラインへも盛り込む形で班研究を続ける予定である。
結論
今回のコホートは、他の研究と同じく圧倒的に男性が多かったが、その中で、radical mutation positiveを疑う症例は、思春期以前にsick sinus syndromeなど徐脈性不整脈の合併しており、思春期以降、ブルガダ症候群を発症することがわかってきた。また、高率にAV blockを合併し、徐脈性疾患の家族歴もあることが多い。このような症例では、遺伝子診断を進め、その遺伝的背景を明らかにするべきであることが判明した。予期せぬ、若年での心臓突然死を予防するためにも、重要な点で有り、現在作成中の本邦におけるガイドラインにも記載するべきと考えられた。
公開日・更新日
公開日
2017-03-31
更新日
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