HAM及びHTLV-1関連希少難治性炎症性疾患の実態調査に基づく診療指針作成と診療基盤の構築をめざした政策研究

文献情報

• 文献番号: 201510022A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: HAM及びHTLV-1関連希少難治性炎症性疾患の実態調査に基づく診療指針作成と診療基盤の構築をめざした政策研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-026
• 研究年度: 平成27(2015)年度
• 研究代表者(所属機関): 出雲 周二(国立大学法人鹿児島大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 岡山　昭彦(宮崎大学・医学部)
• 中村　龍文(長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科)
• 高嶋　　博(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 中川　正法(京都府立医科大学大学院　医学研究科)
• 久保田龍二(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 山野　嘉久(聖マリアンナ医科大学大学院)
• 藤田　次郎(琉球大学大学院　医学研究科)
• 川上　　純(長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科)
• 鴨居　功樹(東京医科歯科大学　医学部)
• 中尾久美子(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 松浦　英治(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成27(2015)年度
• 研究費: 13,118,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

1986年のHAMの疾患概念提唱を契機に、各診療科の現場でHTLV-1キャリアに生じている種々の慢性炎症が注目され、気管支肺胞炎、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性筋炎、ぶどう膜炎、慢性甲状腺炎などの慢性炎症性疾患とHTLV-1との関連が報告された。しかし、これらの難治性炎症性疾患は各診療領域で独自にすすめられており、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、シェーグレン症候群、慢性肺疾患など、それぞれの大きな疾患枠の中にマイノリティーとして埋もれており、適切な疾病対策や研究の推進の妨げになっていた。また、感染者のごく一部にのみ発症する希少性や地域偏在性、疾患の多様性のために集約的な研究が困難で、その実態と発症病態の解明が待たれている。本研究ではHAMをはじめとするHTLV-1関連炎症性疾患を「HTLV-1感染症」として包括的に捕らえ、自験例の再調査を通して各疾患に共通の問題点とその対策を検討し、診療指針作成など、HTLV-1感染症総合的対策に資する診療基盤を整備する。

研究方法

本研究ではHTLV-1高浸淫地域医療機関で、長期間の診療・研究実績を有する研究者による研究体制を構築し、それぞれの研究機関で蓄積されている患者診療情報データベースを用いて、①HAMの長期予後に関する後方視調査と治療の検証、②非HAM　HTLV-1関連希少炎症性疾患の後方視的、横断的検索、③HTLV-1陽性難病患者の診療実態調査をおこない、各疾患の問題点とその対策を検討した。2年目の本年最終年度は6月17日に第1回班会議を開催し、各班員の分担疾患についてこれまでの研究の流れ進捗状況について報告し、目標・成果物の達成に向けた道程を確認した。また、11月23日に岡山班と合同で班会議を開催し、目標・成果物の達成に向けた進捗状況を確認し、対象の疾患について現時点での診療の指針となるマニュアル、手引きなどの作成を行った。

結果と考察

2年目最終年度の成果として、HAMについては、患者データベースの解析や「HAMねっと」を活用した疫学調査により得られた結果を踏まえ、全国のHAMの臨床家・研究者12名でHAM診療マニュアル改訂版の策定委員会を組織して、診断基準、運動障害度、急性期の定義、診断アルゴリズムについて議論し改訂事項を決定、HAMの臨床経過についての新章を追加し、「HAM診療マニュアル改訂版」を発行，全国のHAM診療施設に送付した。また、重症度分類については「Osameの運動機能障害度」がHAMの進行や治療による改善をよく反映し、海外でも認知度が高いため、当面これをもちいることが妥当であると判断された。非HAM HTLV-1関連希少炎症性疾患に関して、HTLV-1（関連）ぶどう膜炎症例の臨床データをもとに「HTLV-1関連ぶどう膜炎の診療の手引き」を作成した。また、シェーグレン症候群における抗HTLV-1抗体陽性患者の特徴と予後を後方視的に解析し、論文として報告、「HTLV-１陽性シェーグレン症候群の診療ガイドライン」を作成した。炎症性筋疾患についても多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎で20-30％と高率にHTLV-1陽性であること、HAM患者中に筋炎合併例が存在し、特徴的な筋力低下のパターンを示すことを見いだした。また、HTLV-1筋炎の臨床病型として傍脊柱筋の障害が顕著なaxial myopathyを論文発表した。琉球大学入院患者の糞線虫感染とHTLV-1感染の関連を検討し、英文論文として発表した。自験例の検討および文献収集を行い「HTLV-1陽性の糞線虫症患者診療の手引き」を策定した。HTLV-1陽性難病患者については、宮崎大学、長崎大学が協力してHTLV-1陽性関節リウマチ患者のコホートの解析をすすめ、ATL発症リスクや生物学的製剤などの治療効果についての検討結果と最新の文献的報告をもとに「HTLV-1陽性関節リウマチ患者診療の手引」を作成した。リウマチ学会、HTLV-1学会における検討、全国のリウマチ診療施設よりパブコメを得て、ホームページで公表予定である。

結論

本研究により、HTLV-1陽性者に生じるHAMをはじめとする種々の慢性炎症性疾患を「HTLV-1感染症」として包括的にとらえ、HTLV-1感染症総合対策に資する診療基盤として、各対象疾患の診療をサポートするマニュアル、手引きが整備された。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-07-19
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201510022B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: HAM及びHTLV-1関連希少難治性炎症性疾患の実態調査に基づく診療指針作成と診療基盤の構築をめざした政策研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-026
• 研究年度: 平成27(2015)年度
• 研究代表者(所属機関): 出雲 周二(国立大学法人鹿児島大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 岡山　昭彦(宮崎大学・医学部)
• 中村　龍文(長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科)
• 高嶋　　博(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 中川　正法(京都府立医科大学大学院　医学研究科)
• 久保田龍二(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 山野　嘉久(聖マリアンナ医科大学大学院)
• 藤田　次郎(琉球大学大学院　医学研究科)
• 川上　　純(長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科)
• 鴨居　功樹(東京医科歯科大学　医学部)
• 中尾久美子(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 松浦　英治(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成27(2015)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

HTLV-1は成人T細胞白血病（ATL）の原因ウイルスとして発見された初めてのヒトレトロウイルスで、我が国の感染者は100万人以上にのぼり、近年、大都市圏への拡散傾向が明らかとなった。HAMは緩徐進行性で長期の療養を強いる疾患で、その経過の中で様々な合併症や予期せぬ増悪により不幸な転機をとる例が経験されている。しかし、患者の自然経過、長期予後は不明のままであり、患者の長期予後の改善のためには、HAMに固有の合併症や予後不良因子とその臨床マーカーを明らかにし、増悪を未然に防ぐ対策を盛り込んだ診療指針の作成が急務となっている。
HTLV-1はATLやHAMの他にぶどう膜炎、気管支肺胞炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、多発性関節炎、慢性甲状腺炎、皮膚炎など、様々な難治性炎症性疾患との関連が示唆されている。しかし感染者のごく一部にのみ発症する希少性や地域偏在性、疾患の多様性のために集約的な研究が困難で、その実態と発症病態の解明が待たれている。
本研究ではHAMをはじめとするHTLV-1関連炎症性疾患を「HTLV-1感染症」として包括的に捕らえ、HTLV-1関連希少難治性炎症性疾患の概念の確立をめざすとともに、自験例の再調査を通して各疾患に共通の問題点とその対策を検討し、診療指針作成など、HTLV-1感染症総合的対策に資する診療基盤を整備することを目的とした。

研究方法

本研究ではHTLV-1高浸淫地域医療機関で、長期間の診療・研究実績を有する研究者による研究体制を構築し、それぞれの研究機関で蓄積されている患者診療情報データベースを用いて、①HAMの長期予後に関する後方視調査と治療の検証、②非HAM　HTLV-1関連希少炎症性疾患の後方視的、横断的検索、③HTLV-1陽性難病患者の診療実態調査、の研究を推進した。対象疾患はHTLV-1との関連が疑われ、すでに患者の診療実績の蓄積が進んでいる以下の疾患とし、各疾患の診療をサポートするマニュアル、診療の手引き等を策定した。
(1)　HTLV-1関連脊髄症（HAM）
(2)　HTLV-1関連希少難治性炎症性疾患
①　HTLV-1(関連)ぶどう膜炎
②　HTLV-1陽性関節リウマチ
③　HTLV-1陽性シェーグレン症候群
④　HTLV-1陽性炎症性筋疾患
⑤　HTLV-1陽性重症糞線虫症

結果と考察

本研究の成果として、HAMについては、患者データベースの解析や「HAMねっと」を活用した疫学調査により得られた結果を踏まえ、全国のHAMの臨床家・研究者12名でHAM診療マニュアル改訂版の策定委員会を組織して、「HAM診療マニュアル改訂版」を発行，全国のHAM診療施設に送付した。また、重症度分類については「Osameの運動機能障害度」がHAMの進行や治療による改善をよく反映し、海外でも認知度が高いため、当面これをもちいることが妥当であると判断された。非HAM HTLV-1関連希少炎症性疾患に関して、HTLV-1（関連）ぶどう膜炎症例の臨床データをもとに「HTLV-1関連ぶどう膜炎の診療の手引き」を作成した。また、シェーグレン症候群における抗HTLV-1抗体陽性患者の特徴と予後を後方視的に解析し、論文として報告、「HTLV-１陽性シェーグレン症候群の診療ガイドライン」を作成した。炎症性筋疾患についても多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎で高率にHTLV-1陽性であること、HAM患者中に筋炎合併例が存在し、特徴的な筋力低下のパターンを示すことを見いだした。糞線虫感染とHTLV-1感染の関連を検討し、論文として発表した。自験例の検討および文献収集を行い「HTLV-1陽性の糞線虫症患者診療の手引き」を策定した。HTLV-1陽性難病患者については、HTLV-1陽性関節リウマチ患者のコホートの解析をすすめ、ATL発症リスクや生物学的製剤などの治療効果についての検討結果と最新の文献的報告をもとに「HTLV-1陽性関節リウマチ患者診療の手引」を作成した。

結論

本研究により、HTLV-1陽性者に生じるHAMをはじめとする種々の慢性難治性炎症性疾患を「HTLV-1感染症」として包括的にとらえ、HTLV-1感染症総合対策に資する診療基盤として、各対象疾患の診療をサポートするマニュアル、手引きが整備された。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-07-19
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201510022C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: HAMの家族集積性を明らかにし発症の感受性遺伝子候補を絞り込んだ 発症早期の高い疾患活動性が長期予後不良因子で高齢発症,輸血歴が重要であること髄液ネオプテリン,髄液CXCL10がバイオマーカーとして有用であることを示した HTLV-I陽性シェーグレン症候群の臨床像を再評価しHAM合併シェーグレン症候群は独立した臨床的特徴を有していることを示した HTLV-1感染者は糞線虫感染率が高く重複感染者では移植,免疫抑制療法,抗癌化学療法により播種性糞線虫感染症,糞線虫過剰感染症候群を呈し易いことを示した
• 臨床的観点からの成果: HTLV-1関連眼疾患診療状況全国アンケート調査の結果、HTLV-1感染による眼疾患の情報提供が必要で、特に最新の疫学調査、感染経路、治療法と予後、免疫抑制剤や生物学的製剤のリスク、インフォームドコンセントのポイントが挙げられた。HTLV-1陽性関節リウマチ患者の診療実態調査でTNF阻害剤によるウイルスマーカーの変化はなく、治療がATL発症リスクを上昇させる結果は認められなかった。しかしリウマチの炎症が強く、TNF阻害薬投与後の治療抵抗性も観察され、結論には大規模な比較が必要と考えられた。
• ガイドライン等の開発: HAMの重症度分類の整備、HAM診療マニュアル改訂版、HTLV-1関連ぶどう膜炎の診療の手引き、HTLV-1陽性関節リウマチ患者診療の手引、抗HTLV-1抗体陽性のシェーグレン症候群の診療の手引き、HTLV-1陽性糞線虫症の診療の手引き、を策定した。いずれも希少難治性疾患を対象にエビデンスに乏しい中、HTLV-1高侵淫地区で得られた診療経験を踏まえ、包括的に「HTLV-1感染症」という、共通の認識のもとに議論し作成されたもので、診療経験の少ない地域で役にたつ診療ガイドとして作られている。
• その他行政的観点からの成果: HAMの重症度分類､診断基準について検討し、指定難病臨床調査個人票（更新）に反映させた。HTLV-1陽性ドナーから陰性レシピエントへの生体腎移植はHAMの発症リスクが高く、発症後の経過も急速で重篤化する傾向が強いことを健康危険情報として報告した。長期的展望として、我が国の研究成果やHTLV-1対策を世界に発信することで、中南米、中東、アフリカなどに広く分布するHTLV-1高浸淫の新興国・途上国の厚生行政に貢献できる。
• その他のインパクト: 研究代表者の出雲が大会長を務めた第2回日本HTLV-1学会学術集会で、本研究事業の成果の一部が報告された。本研究事業で策定された、「HAM診療マニュアル改訂版」、「HTLV-1関連ぶどう膜炎の診療の手引き」、「HTLV-1陽性関節リウマチ患者診療の手引」、「抗HTLV-1抗体陽性のシェーグレン症候群の診療の手引き」、「HTLV-1陽性糞線虫症の診療の手引き」はHTLV-1情報サービスのウェブサイトに公開される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 23件
• 原著論文（英文等）: 38件
• その他論文(和文): 12件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 93件
• 学会発表(国際学会等): 21件
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: HTLV-I関連脊髄症の予防または治療剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: （日本）特願2011-226209 (米国) 14/351,242 (欧州)12840392.0 ; 発明者名: 中村龍文、松本 正 ; 権利者名: 中村龍文、松本 正 ・長崎大学 ; 出願年月日: 20121012 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: 排尿障害の予防・治療剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-269262、PCT/JP2012/067984) ; 発明者名: 中村龍文、松尾朋博、酒井英樹 ; 権利者名: 中村龍文、松尾朋博、酒井英樹 ・長崎大学 ; 出願年月日: 20120713 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: γδＴ細胞の製造方法および医薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-209669 ; 発明者名: 山野嘉久、清野研一郎、武藤真人 ; 権利者名: 山野嘉久、清野研一郎、武藤真人 ; 出願年月日: 20141014 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: ヒトTリンパ好性ウイルス-1 (HTLV-1)関連脊髄症(HAM/TSP)の検査方法、及び検査用キット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-226719 ; 発明者名: 植田幸嗣, 石原誠人, 山野嘉久 ; 権利者名: 植田幸嗣, 石原誠人, 山野嘉久 ; 出願年月日: 20141107 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: HTLV-I関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびHTLV-I関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願：2008-274514 特許番号：第5552630号 ; 発明者名: 山野嘉久、新谷奈津美 ; 権利者名: 山野嘉久、新谷奈津美 ; 出願年月日: 20081024 ; 取得年月日: 20140606 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Umekita K, Hidaka T, Okayama A. et al.; Treatment with anti-tumor necrosis factor biologics agents in human T-lymphotropic virus type 1 positive patients with rheumatoid arthritis.; Arthritis Care Res. , 66 (5) , 788-792 (2014); 10.1002/acr.22205
• 原著論文2: 東新川実和、平田哲生、藤田次郎 他; 膵液から活動性の糞線虫を認めた一例; Clinical Parasitology , 24 (1) , 84-86 (2014); 10.2169/internalmedicine.54.3284
• 原著論文3: Nozuma S, Matsuura E,Takashima H. et al; Familial clusters of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.; PLOS ONE , 9 (5) , e86144- (2014); 10.1371/jounal.pone.0086144.g002
• 原著論文4: Eiji Matsuura, Ryuji Kubota, Shuji Izumo.et al; Visualization of HTLV-1 Specific Cytotoxic T Lymphocytes in the Spinal Cords of Patients With HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis.; J Neuropathol Exp Neurol. , 74 (1) , 2-14 (2015); 10.1097/NEN.0000000000000141.
• 原著論文5: Yamauchi J, Coler-Reilly A, Yamano Y. et al; Mogamulizumab,an Anti-CCR4 Antibody Targets Human T-Lymphotropic Virus Type I-infected CD8+and CD4+ T cells to Treat Associated Myelopathy.; J Infect Dis , 211 (2) , 238-248 (2015); 10.1093/infdis/jiu438
• 原著論文6: Kinjo T, Nabeya D, Fujita J. at al; Acute respiratory distress syndrome due to Strongyloides stercolaris infection in a patient with cervical cancer.; Intern Med , 54 (1) , 83-87 (2015); 10.2169/internalmedicine.54.3284
• 原著論文7: Nakamura H, Takahashi Y, Kawakami A. et al.; Direct infection of primary salivary gland epithelial cells by HTLV-I that induces the niche of the salivary glands of Sjögren’s syndrome patients; Arthritis Rheumatol , 67 , 1096-1106 (2015); 10.1002/art.39009
• 原著論文8: Kuramitsu M, Okayama A,Izumo S, et al; Standardization of Quantitative PCR for Human T-cell Leukemia Virus Type 1 in Japan: A Collaborative Study.; J Clin Microbiol , 53 (11) , 3485-3491 (2015); 10.1128/JCM.01628-15
• 原著論文9: Nakamura H, Shimizu T,Kawakami A. et al; Reevaluation for clinical manifestations of HTLV-I-seropositive patients with Sjögren’s syndrome.; BMC Musculoskelet Disord , 16 , 335- (2015); 10.1186/s12891-015-0773-1
• 原著論文10: Matsuura E, Yoshimura A, Takashima H. et al; Clinical presentation of axial myopathy in two siblings with HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP).; BMC Neurol. , Feb28 , 15-18 (2015); 10.1186/s12883-015-0275-7
• 原著論文11: Martin F, Inoue E,Yamano Y, et al; Timed walk as primary outcome measure of treatment response in clinical trials for HTLV-1-associated myelopathy: a feasibility study.; Pilot and Feasibility Studies 2015 , 1 , 35- (2015); 10.1186/s40814-015-0031-1
• 原著論文12: Yasuma K, Yamano Y, Takashima H, et al; HTLV-1 subgroups associated with the risk of HAM/TSP are related to viral and host gene expression in peripheral blood mononuclear cells, independent of the transactivation functions of the viral factors.; J Neurovirol (2015); 10.1007/ｓ13365-015-0407-2
• 原著論文13: 宮永 将, 高瀬 博,鴨居 功樹,et al; 東京医科歯科大学眼科におけるぶどう膜炎臨床統計 1998年～2001年と2007年～2011年の比較; 日本眼科学会雑誌 , 119 (10) , 678-685 (2015)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-25
• 更新日: 2020-05-22

収支報告書

• 文献番号: 201510022Z