原発性免疫不全症候群の病態解明と新規治療法開発への応用に関する研究

文献情報

文献番号
201442043A
報告書区分
総括
研究課題名
原発性免疫不全症候群の病態解明と新規治療法開発への応用に関する研究
課題番号
-
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
野々山 恵章(防衛医科大学校 小児科学講座)
研究分担者(所属機関)
-
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 難治性疾患等実用化研究(難治性疾患実用化研究)
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
40,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究報告書(PDF)

行政効果報告

文献番号
201442043C

成果

専門的・学術的観点からの成果
原発性免疫不全症候群の疾患ごとの病態解明を、ゲノム編集、次世代シークエンサーを用いたExome解析、網羅的な遺伝子変異体の機能解析、micro RNA測定、RNA シークエンス、全ゲノムメチル化解析、蛋白立体構造解析、疾患由来iPS細胞の樹立とその分化などの新規基礎医学技術も活用した。得られた新規病態をもとに、遺伝子治療、新規薬剤の開発などの新規治療法の開発を行った。さらに、造血幹細胞移植の成績を検討し、より安全な移植法の検討も行った。以上、専門的・学区術的観点か大きな成果があげられた。
臨床的観点からの成果
慢性肉芽腫症の新規治療として、炎症局所に集積性のあるPEG化したD-アミノ酸酸化酵 素(PEG-DAO)製剤による治療について検討し、患者好中球内への活性酸素(H2O2)の移行、CGD患者好中球のSt.aureus殺菌能が回復することを明らかにした。また、造血幹細胞遺伝子治療を行い、遺伝子導入細胞は投与後2週間目より末梢血中でその存在を確認することができ、臨床的にも抗生剤に抵抗性を示すリンパ節膿瘍が改善した。
ガイドライン等の開発
重症複合免疫不全症に対する造血幹細胞移植の推奨施設選定。X-SCIDおよびJak3欠損症 に対する同種臍帯血移植療法、CD40L 欠損症(X連鎖高IgM症候群)に対する造血幹細胞移植ガイドライン、慢性肉芽腫症に対する造血幹細胞移植ガイドライン、Wiskott-Aldrich症候群およびX連鎖血小板減少症に対する造血幹細胞移植ガイドラインの作成。「原発性免疫不全症候群診断の手引き」の作成と刊行。
その他行政的観点からの成果
原発性免疫不全症は希少難病であるが、PIDJデータベースの活用、基礎と臨床の専門家による強力な共同研究により、様々な疾患で研究を進める事ができた。その結果早期診断し、感染症や臓器障害を起こす前に造血幹細胞移植や感染症予防の策を講じることが重要であることが改めて明らかとなった。そのため、欧米で開始されている原発性免疫不全症の新生児スクリーニングが次の課題として最も重要であると考えている。
その他のインパクト
患者会講演会/相談会(2015.5.23、2016.5.29、2017.5.28、2018.5.27、2018.11.4),プレスリリース「原発性免疫不全症の新しい原因遺伝子を同定-PTEN遺伝子変異による免疫不全症の発見-」(AMED2016.7.14,科学新聞 2016.8.5),「2つの新たな原発性免疫不全症:TNFAIP3変異による自己免疫性リンパ増殖症候群とIKZF1変異による自己免疫疾患を伴う無ガンマグロブリン血症を発見」(2016.12.7),「稀少な原発性免疫不全症“活性化PI3Kδ症候群(APDS)”23例を診断・解析」(2018.6.5),原発性免疫不全症候群診療の手引き刊行(2017.4)

発表件数

原著論文(和文)
2件
原著論文(英文等)
118件
その他論文(和文)
4件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
64件
学会発表(国際学会等)
35件
その他成果(特許の出願)
0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
4件
日本免疫不全・自己炎症学会での研究成果等の発表、単行本「原発性免疫不全症候群診断の手引き」発刊、単行本「小児慢性特定疾病 診断の手引き」発刊、別冊日本臨牀「免疫症候群(第2版)(III)」発刊

特許

主な原著論文20編(論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る)

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Horiuchi K, Imai K, Mitsui-Sekinaka K, et al.
Analysis of somatic hypermutation in the IgM switch region in human B cells.
J Allergy Clin Immunol. , 134 , 411-419  (2014)
原著論文2
Nakatani K, Imai K, Shigeno M, et al.
Cord blood transplantation is associated with rapid B cell neogenesis compared with bone marrow transplantation.
Bone Marrow Transplant. , 49 , 1155-1161  (2014)
原著論文3
Oshima K, Imai K, Albert M.H, et al.
Hematopoietic Stem Cell Transplantation for X-Linked Thrombocytopenia With Mutations in the WAS gene.
J Clin Immunol. , 35 , 15-21  (2015)
原著論文4
Kato T, Crestani E, Kamae C, et al.
RAG1 deficiency may present clinically as selective IgA deficiency.
J Clin Immunol. , 35 , 280-288  (2015)
原著論文5
Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Sato H, et al.
Clinical features and hematopoietic stem cell transplantations for CD40 ligand deficiency in Japan.
J Allergy Clin Immunol. , 136 , 1018-1024  (2015)
原著論文6
Kreins A.Y, Ciancanelli M.J, Okada S, et al.
Human TYK2 deficiency: Mycobacterial and viral infections without hyper-IgE syndrome.
J Exp Med. , 212 , 1641-1662  (2015)
原著論文7
Okuno Y, Hoshino A, Muramatsu H, et al.
Late-Onset Combined Immunodeficiency with a Novel IL2RG Mutation and Probable Revertant Somatic Mosaicism.
J Clin Immunol. , 35 , 610-614  (2015)
原著論文8
Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, et al.
Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency.
J Allergy Clin Immunol. , 138 , 1672-1680. e10  (2016)
原著論文9
Elkaim E, Neven B, Bruneau J, et al.
Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome 2: A cohort study.
J Allergy Clin Immunol. , 138 , 210-218  (2016)
原著論文10
Hoshino A, Okada S, Yoshida K, et al.
Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in humans with germline IKZF1 mutations.
J Allergy Clin Immunol. , 140 , 223-231  (2017)
原著論文11
Rawat A, Vignesh P, Sharma A, et al.
Infection Profile in Chronic Granulomatous Disease: a 23-Year Experience from a Tertiary Care Center in North India.
J Clin Immunol. , 37 , 319-328  (2017)
原著論文12
Sekinaka Y, Mitsuiki N, Imai K, et al.
Common variable immunodeficiency caused by FANC mutations.
J Clin Immunol. , 37 , 434-444  (2017)
原著論文13
Tsuji T, Uemura Y, Nakamura Y, et al.
Oral mass revealing Chédiak-Higashi syndrome.
Int J Oral Maxillofac Surg. , 46 , 1158-1161  (2017)
原著論文14
Aghamohammadi A, Abolhassani H, Kutukculer N, et al.
Patients with Primary Immunodeficiencies are a Reservoir of Poliovirus and a Risk to Polio Eradication.
Front Immunol. , 8 , 685-  (2017)
原著論文15
Tsujita Y, Imai K, Honma K, et al.
A severe anaphylactic reaction associated with IgM-class anti-human IgG antibodies in a hyper-IgM syndrome type 2 patient.
J Clin Immunol. , 38 , 144-148  (2018)
原著論文16
Horikoshi Y, Umeda K, Imai K, et al.
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for leukocyte adhesion deficiency.
J Pediatr Hematol Oncol. , 40 , 137-140  (2018)
原著論文17
Oshima K, Saiki N, Tanaka M, et al.
Human AK2 links intracellular bioenergetic redistribution to the fate of hematopoietic progenitors.
Biochem Biophys Res Commun. , 497 , 719-725  (2018)
原著論文18
Asano T, Okada S, Tsumura M, et al.
Enhanced AKT phosphorylation of circulating B cells in patients with activated PI3Kδ syndrome.
Front Immunol. , 9 , 568-  (2018)
原著論文19
Okano T, Tsujita Y, Kanegane H, et al.
Droplet digital PCR-based chimerism analysis for primary immunodeficiency diseases.
J Clin Immunol. , 38 , 300-306  (2018)
原著論文20
Okano T, Imai K, Tsujita Y, et al.
Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Progressive Combined Immunodeficiency and Lymphoproliferation in Activated PI3Kδ Syndrome Type 1.
J Allergy Clin Immunol. , 143 , 266-275  (2019)

公開日・更新日

公開日
2016-05-26
更新日
2019-06-07

収支報告書

文献番号
201442043Z