文献情報
文献番号
201415019A
報告書区分
総括
研究課題名
リンパ脈管筋腫症に対するシロリムスの安全性確立のための医師主導治験
課題番号
H24-難治等(難)-一般-010
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
中田 光(新潟大学 医歯学総合病院)
研究分担者(所属機関)
- 三嶋 理晃(京都大学大学院 医学研究科)
- 赤澤 宏平(新潟大学 医歯学総合病院)
- 井上 義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター )
- 瀬山 邦明(順天堂大学大学院 医学研究科)
- 田澤 立之(新潟大学 医歯学総合病院)
- 高田 俊範(新潟大学 医歯学総合病院)
- 三上 礼子(東海大学 医学部)
- 中山 秀章(東京医科大学病院 )
- 鈴木 雅(北海道大学病院)
- 海老名 雅仁(東北薬科大学病院)
- 花岡 正幸(信州大学 医学部)
- 服部 登(広島大学大学院)
- 渡辺憲太朗(福岡大学 医学部)
- 玉田 勉(東北大学病院 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究(難治性疾患克服研究)
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
113,392,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
リンパ脈管筋腫症(LAM)は妊娠可能な女性が罹患し、LAM細胞と呼ばれる由来不明の細胞が肺や腎臓に転移して、肺が破壊される難病である。70%が気胸を経験し、36%が在宅酸素療法を受けている。シロリムスが治療薬として有望視され、2006年から2010年に日米加3カ国共同のMILES試験で有効性と安全性が検証された。しかし、製造販売元の米国ファイザー社では、同薬の物質特許有効期間がほとんど残されていないことから、LAMに対するシロリムスの適用拡大をFDAに申請しなかった。MILES試験の日本人データで薬事承認を取るという可能性も話しあわれたが、日本人の実薬患者が13名と少なかったため、PMDAは安全性を主要評価項目とする医師主導治験の実施を勧め、我々は、ファイザー株式会社より治験薬の供与を受け、ライセンスアウト先企業のノーベルファーマ社と協力し、医師主導治験を実施した。本治験の目的は、1.LAMに対するシロリムスの薬事承認を得ること2.安全性を確認すること3.全国のLAM化学療法の拠点病院創り行うことである。
研究方法
LAM患者を対象として2年間シロリムスを1日2mg投与し、安全性を確認する第ⅠⅠ相オープン試験である。平成25年10月にノーベルファーマ社より薬事承認申請がなされ、平成26年2月にPMDAによるGCP適合性調査が新潟大学と近畿中央胸部疾患センターに対して行われた。12ヶ月中間報告書を平成26年3月にPMDAに提出した。5月26日に厚生労働省医薬品第二部会で承認、同7月4日に薬事承認となった。薬事法より、治験は臨床研究と読み替えて、2014年12月30日まで継続し、2015年1月データ固定、現在解析中である。2年間の研究結果は、平成27年5月末までに24ヶ月総括報告書としてPMDAに提出する。
結果と考察
平成26年7月4日に薬事承認された後、治験参加者に再同意を得て、参加を依頼し、同年12月31日まで臨床研究として継続した。52例が24ヶ月の服薬を完遂した。24ヶ月で1526件発の有害事象があり、臓器別では、279件の口内炎を含む胃腸障害が509件、次いで、感染症249件、頭痛93件、ざそう様皮膚炎をふくむ皮膚障害152件と続いた。主な有害事象の推移をみると、口内炎は最初の1ヶ月でピークに達し、常に半数の患者が罹患していた。次いで多かったのが、ざそう様皮膚炎であったが、最初の6ヶ月間でピークに達し、約3分の1の症例が罹患していた。頭痛は、最初の1年間ゆっくりと増え続け、約4分の1の患者さんが訴えた。重篤有害事象は、6ヶ月まで12件、6~12ヶ月11件、12~18ヶ月4件、18~24ヶ月2件、合計29件発生した。シロリムス肺臓炎は3件発生した。うち、一例はステロイド治療を要し、中止となった。残り2例はシロリムス中断後、1mgから再開した。いづれも障害を残すことなく、回復している。24ヶ月で4例の気胸をみとめた。肺1秒量、努力性肺活量ともに、ベースライン値に対し、12ヶ月、24ヶ月ともに有意差はなかった。同症の患者は自然経過で呼吸機能の低下が観られることを考えると、シロリムスは同症に対し呼吸機能の低下を阻止したといえる。ベースラインの肺1秒量に対し、15%以上増加した患者は、9例あり、うち、治験中GnRH療法を併用していた患者が8例、ベースライン時乳び胸を合併していたか既往があった患者が5例あった。これに対し、10%以上悪化していた9例では、どちらも見られなかった。
結論
LAMに対する長期のシロリムス療法は、口内炎、ざそう様皮膚炎、頭痛などの有害事象を惹起したが重篤有害事象の頻度は、経過とともに減少し、忍容性の増大が認められた。長期のシロリムス投与は、大部分の患者にとって耐えられる治療であり、一部の患者では、肺機能の改善が見られた。
公開日・更新日
公開日
2017-03-31
更新日
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