肺癌に対するＷＴ１ペプチド免疫療法の開発

文献情報

• 文献番号: 201411029A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肺癌に対するＷＴ１ペプチド免疫療法の開発
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-実用化（がん）-一般-006
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 杉山 治夫(大阪大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 奥村　明之進(大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 坪井　正博(独立行政法人国立がん研究センター東病院　呼吸器外科)
• 池田　徳彦(東京医科大学　呼吸器外科)
• 鈴木　健司(順天堂大学　呼吸器外科)
• 中山　治彦(神奈川県立がんセンター　呼吸器外科)
• 高濱　誠(大阪市立総合医療センター　呼吸器外科)
• 東山　聖彦(大阪府立成人病センター　呼吸器外科)
• 松村　晃秀(国立病院機構 近畿中央胸部疾患センター　呼吸器外科)
• 前田　元(国立病院機構・ 刀根山病院　呼吸器外科)
• 吉村　雅裕(兵庫県立がんセンター　呼吸器外科)
• 山下　素弘(国立病院機構四国がんセンター　呼吸器外科)
• 竹之山　光広(国立病院機構・ 九州がんセンター　呼吸器外科)
• 吉田　純司(独立行政法人国立がん研究センター東病院 呼吸器外科)
• 熊ノ郷　淳(大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 富山　憲幸(大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 坂本　純一(東海中央病院)
• 森田　智視(京都大学　大学院 医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 がん対策推進総合研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 26,570,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

肺癌は、年々増加の一途をたどっており、手術が施行された患者においても、手術後多くの患者が再発し、死に至る代表的な難治癌であり、肺癌の治療成績の向上が切望されている。既存の治療法の改良のみでは治療成績の飛躍的な向上は望みにくい。このような状況において、既存の治療法とはその作用機序の異なる免疫療法への期待が高まっている。我々は、2001年からトランスレーショナルリサーチとして、WT1ペプチド免疫療法を770人以上の末期がん患者に実施し、本療法が、重篤な副作用を起こさず、末期癌に対して臨床効果を発揮しうる治療法であることを明らかにしてきた。これらの実績から、難治性の高い肺癌に対しても臨床効果が期待されるものと考え、本研究が立案、計画された。本研究は、第Ｉ相で安全性評価と推奨用量の決定を行い、ランダム化第II相試験では有用性を評価し、臨床第III相試験（治験）の実施可能性を検討することを目的とする。

研究方法

【研究形式】
第Ｉ相：多施設非盲検試験、第ＩＩ相：盲検的ランダム化試験
主評価項目　
第Ⅰ相：有害用量制限毒性（DLT）発現割合、最大耐用量（MTD）の事象発生割合、WT1特異的免疫反応（ＣＴＬ頻度、ＤＴＨ、ＷＴ１ペプチド抗体)
第Ⅱ相：2年無再発生存割合
副次的評価項目
1年無再発生存割合、無再発生存期間、全生存期間、有害事象発生割合

【対象症例】患者選択規準のうち主なものは、次の通り。1)　脈管侵襲を伴う病理病期IA期およびIB/II期非小細胞肺癌、2)　病理学的に完全切除が確認されている、3)　年齢：20歳以上、4) Performance status (ECOG) 0 ～1、5)　術後補助療法が未施行　6)　HLA-A*24:02を有する、7)　肺癌細胞におけるWT1の発現、8)　患者本人からの文書による参加同意

【治療内容】
WT1ペプチドワクチンは、HLA-A*24:02用WT1ペプチドワクチン（WT4869）である。1回につき3mgまたは6mg / bodyを皮下注射する。プラセボ群で用いる製剤は、ＷＴ１ペプチドを含まないペプチド溶解液とアジュバントとのエマルジョン製剤である。
治療開始日をDay1とし、Day29まで週1回投与。その後、Day 85まで2週毎に投与を行い、以後、Day 365まで4週毎に投与し、合計19回の投与を行う。

【集積目標症例数】
第Ｉ相：WT1ペプチド（WT4869）3mg投与群6例、6mg投与群　6例
第ＩＩ相： A群：WT1ペプチドワクチン群150例、B群：プラセボ対象群75例と設定した。
なお、症例集積期間2年、最小追跡観察期間2年を予定する。

結果と考察

研究結果
Ｉ．第Ｉ相医師主導治験　実施状況
肺癌に対するWT1ペプチドワクチン医師主導治験は「WT1抗原発現陽性の脈管侵襲を伴う病理病期IA期及びIB／II期非小細胞肺癌完全切除例に対するWT4869のペプチド免疫療法の第Ⅰ／Ⅱ相臨床試験」という実施計画のもと、平成24年8月9日のPMDA対面助言後、本医師主導治験が承認された。
医師主導治験実施のため、事務局、データセンター、モニタリング体制など治験実施体制の構築やSOP・手順書を作成した。第Ｉ相部は大阪大学医学部付属病院、国立病院機構近畿中央胸部疾患センターと大阪府立成人病センターで実施された。1例目の登録は平成25年5月27日で平成26年3月17日に目標症例数の12例目が登録され、平成26年5月26日に第Ｉ相部の主要評価項目である安全性の観察期間を終了し、目標症例集積数に達した。用量制限毒性の出現はなく、WT4869の安全性が確認された。また免疫反応については3mg投与群6例中4例、6mg投与群6例中3例でＷＴ１特異的CD8＋Ｔ細胞の増加が観察された。1年無再発生存割合は12例中10例（83％）であった。2015年5月時点で開始後14ヵ月から23ヵ月（中央値　18ヵ月）を経過するが、全例生存している。現在無再発生存期間、全生存期間を現在追跡中である。第ＩＩ相部分は平成26年度の厚生労働科学研究費補助金に採択されなかったため第Ｉ相部のみ施行した。

考察
WT4869の皮下投与は安全でかつＷＴ１特異的細胞傷害性Ｔ細胞の誘導ができる事が示された。全生存期間については同一病期を対象としたメタ解析と比較して良好で期待できる結果と思われた。

結論

第I相医師主導治験により、WT4869は安全かつＷＴ１特異的ＣＴＬの誘導ができる事が示された。今後の展開については効果増強法を含め計画を検討中である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-08
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201411029B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 肺癌に対するＷＴ１ペプチド免疫療法の開発
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-実用化（がん）-一般-006
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 杉山 治夫(大阪大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 奥村　明之進(大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 坪井　正博(国立がん研究センター東病院　呼吸器外科)
• 池田　徳彦(東京医科大学　呼吸器外科)
• 鈴木　健司(順天堂大学　呼吸器外科)
• 中山　治彦(神奈川県立がんセンター　呼吸器外科)
• 高濱　誠(大阪市立総合医療センター　呼吸器外科)
• 東山　聖彦(大阪府立成人病センター　呼吸器外科)
• 松村　晃秀(国立病院機構 近畿中央胸部疾患センター　呼吸器外科)
• 前田　元(国立病院機構 刀根山病院　呼吸器外科)
• 吉村　雅裕(兵庫県立がんセンター　呼吸器外科)
• 山下　素弘(国立病院機構四国がんセンター　呼吸器外科)
• 竹之山　光広(国立病院機構九州がんセンター　呼吸器外科)
• 吉田　純司(国立がん研究センター東病院 呼吸器外科)
• 熊ノ郷　淳(大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 富山　憲幸(大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 坂本　純一(東海中央病院)
• 森田　智視(京都大学　大学院 医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 がん対策推進総合研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

肺癌は、年々増加の一途をたどっており、手術が施行された患者においても、手術後多くの患者が再発し、死に至る代表的な難治癌であり、肺癌の治療成績の向上が切望されている。既存の治療法の改良のみでは治療成績の飛躍的な向上は望みにくい。このような状況において、既存の治療法とはその作用機序の異なる免疫療法への期待が高まっている。我々は、2001年からトランスレーショナルリサーチとして、WT1ペプチド免疫療法を770人以上の末期がん患者に実施し、本療法が、重篤な副作用を起こさず、末期癌に対して臨床効果を発揮しうる治療法であることを明らかにしてきた。これらの実績から、難治性の高い肺癌に対しても臨床効果が期待されるものと考え、本研究が立案、計画された。本研究は、第Ｉ相で安全性評価と推奨用量の決定を行い、ランダム化第II相試験では有用性を評価し、臨床第III相試験（治験）の実施可能性を検討することを目的とする。

研究方法

【研究形式】
第Ｉ相：多施設非盲検試験、第ＩＩ相：盲検的ランダム化試験

主評価項目　
第Ⅰ相：有害用量制限毒性（DLT）発現割合、最大耐用量（MTD）の事象発生割合、WT1特異的免疫反応（ＣＴＬ頻度、ＤＴＨ、ＷＴ１ペプチド抗体)
第Ⅱ相：2年無再発生存割合
副次的評価項目
1年無再発生存割合、無再発生存期間、全生存期間、有害事象発生割合

【対象症例】患者選択規準のうち主なものは、次の通り。1)　脈管侵襲を伴う病理病期IA期およびIB/II期非小細胞肺癌、2)　病理学的に完全切除が確認されている、3)　HLA-A*24:02を有する、7)　肺癌細胞におけるWT1の発現

【治療内容】
WT1ペプチドワクチンは、HLA-A*24:02用WT1ペプチドワクチン（WT4869）である。1回につき3mgまたは6mg / bodyを皮下注射する。
治療開始日をDay1とし、Day29まで週1回投与。その後、Day 85まで2週毎に投与を行い、以後、Day 365まで4週毎に投与し、合計19回の投与を行う。　

【集積目標症例数】
　第Ｉ相：WT1ペプチド（WT4869）3mg投与群6例、6mg投与群　6例
第ＩＩ相： A群：WT1ペプチドワクチン群150例、B群：プラセボ対象群75例と設定した。
なお、症例集積期間2年、最小追跡観察期間2年を予定する。

結果と考察

研究結果
第Ｉ相医師主導治験
１．実施状況
肺癌に対するWT1ペプチドワクチン医師主導治験は「WT1抗原発現陽性の脈管侵襲を伴う病理病期IA期及びIB／II期非小細胞肺癌完全切除例に対するWT4869のペプチド免疫療法の第Ⅰ／Ⅱ相臨床試験」という実施計画のもと、平成24年8月9日のPMDA対面助言後、本医師主導治験が承認された。
事務局、データセンター、モニタリング体制など治験実施体制の構築やSOP・手順書を作成した。第Ｉ相部は大阪大学医学部付属病院、国立病院機構近畿中央胸部疾患センターと大阪府立成人病センターで実施された。1例目の登録は平成25年5月27日で、平成26年5月26日に第Ｉ相部の主要評価項目である安全性の観察期間を終了し、目標症例集積数の12例に達した。用量制限毒性の出現はなく、WT4869の安全性が確認された。1年無再発生存割合は12例中10例（83％）であった。2015年5月時点で開始後14ヵ月から23ヵ月（中央値　18ヵ月）を経過するが、全例生存している。第ＩＩ相部分は平成26年度の厚生労働科学研究費補助金に採択されなかったため第Ｉ相部のみ施行した。

２．国立病院機構近畿中央呼吸器疾患センターでの手術から登録までの経過
2013年の1年間に原発性肺癌手術を受けた患者169例中、脈管侵襲を伴う病理病期ⅠA期及びⅠB期、Ⅱ期症例は84例（全手術症例の37.4%）が腫瘍学的に本治験の適格例と考えられた。84例中36例が医学的に不適格例であった。1次同意の得られた15例中HLA typing、WT1発現の適合した6例は全例2次同意が得られた。2次同意の得られた6例中5例がWT1ペプチド治験に参加した。最終的に肺癌手術例169例中5例（3.0%）がWT1ペプチド治験に参加した。

考察
WT4869の皮下投与は安全でかつＷＴ１特異的細胞傷害性Ｔ細胞の誘導ができる事が示された。全生存期間については同一病期を対象としたメタ解析と比較して良好で期待できる結果と思われた。

結論

第I相医師主導治験によりWT4869は安全かつＷＴ１特異的ＣＴＬの誘導が出来る事が示された。今後の展開については効果増強法を含め計画を検討中である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201411029C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 年々増加している難治がんである肺癌に対するWT1ペプチド免疫療法の有用性を確立することを目的に「WT1抗原発現陽性の脈管侵襲を伴う病理病期IA期 及びIB期非小細胞肺癌完全切除例に対するWT4869のペプチド免疫療法の第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験」という実施計画のもと、医師主導治験を実施した。第Ｉ相部では安全性評価と推奨用量決定のために3㎎6例、6㎎6例の用量増加試験を行った。用量制限毒性の出現はなく、両用量でWT1特異的免疫反応の惹起を認め、WT4869の安全性と免疫誘導能が確認された。
• 臨床的観点からの成果: WT1ペプチド免疫療法（WT4869）の投与は安全でかつWT1特異的細胞傷害性Ｔ細胞の誘導ができる事が示された。また2016年月6月時点で投与開始後27ヵ月から36ヵ月(中央値 31ヵ月)を経過するが、12例全例生存している。全生存期間については同一病期を対象としたメタ解析と比較して良好で期待できる結果と思われた。本研究期間内では第Ｉ相部分のみしか実施できなかったが、さらなる有用性の検証のため、対象群と比較する第Ⅱ相試験の実施が必要である。
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 52件
• その他論文(和文): 19件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 55件
• 学会発表(国際学会等): 31件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Morimoto S, Oka Y, Tsuboi A, et al.; Biased usage of T cell receptor β-chain variable region genes of Wilms' tumor gene (WT1)-specific CD8(+) T cells in patients with solid tumors and healthy donors. ; Cancer Sci , 103 (3) , 408-414 (2012)
• 原著論文2: Nishioka M, Tanemura A, Nishida S, et al.; Vaccination with WT-1 (Wilms' Tumor gene-1) peptide and BCG-CWS in melanoma.; Eur J Dermatol , 22 (2) , 258-259 (2012)
• 原著論文3: Hayashi S, Oji Y, Kanai Y, et al.; Low Wilms' tumor gene expression in tumor tissues predicts poor prognosis in patients with non-small-cell lung cancer. ; Cancer Invest , 30 (2) , 165-171 (2012)
• 原著論文4: Shirakata T, Oka Y, Nishida S, et al.; WT1 Peptide Therapy for a Patient with Chemotherapy-resistant Salivary Gland Cancer.; Anticancer Res , 32 (3) , 1081-1085 (2012)
• 原著論文5: Kudo Y, Saji H, Shimada aY, et al.; Proposal on incorporating blood vessel invasion into the T classification parts as a practical staging system for stage I non-small cell lung cancer.; Lung Cancer , 81 (2) , 187-193 (2013)
• 原著論文6: Tachino S, Fujiki F, Oka Y, et al.; Functional human Th17 clones with WT1-specific helper activity.; Cancer Immunol Immunother , 62 (4) , 801-810 (2013)
• 原著論文7: Lin Y, Fujiki F, Katsuhara A, et al.; HLA-DPB1*05:01-restricted WT1332-specific TCR-transduced CD4(+) T lymphocytes display a helper activity for WT1-specific CTL induction and a cytotoxicity against leukemia cells.; J Immunother , 36 (3) , 159-170 (2013)
• 原著論文8: Anguille S, Fujiki F, Smits EL, et al.; Identification of a Wilms' tumor 1-derived immunogenic CD4(+) T-cell epitope that is recognized in the context of common Caucasian HLA-DR haplotypes.; Leukemia , 27 (3) , 748-750 (2013)
• 原著論文9: Nishida S, Koido S, Takeda Y, et al.; Wilms Tumor Gene 1 (WT1) Peptide-based Cancer Vaccine Combined With Gemcitabine for Patients With Advanced Pancreatic Cancer.; J Immunother , 37 (2) , 105-114 (2014)
• 原著論文10: Sakai K, Shimodaira S, Maejima S, et al.; Dendritic cell-based immunotherapy targeting Wilms' tumor 1 in patients with relapsed malignant glioma. ; Journal of Neurosurgery , 7 , 1-9 (2016)
• 原著論文11: Oji Y, Tatsumi N, Kobayashi J, et al.; Wilms' tumor gene WT1 promotes homologous recombination- mediated DNA damage repair.; Mol Carcinog , 54 (12) , 1758-1771 (2015)
• 原著論文12: Katsuhara K, Fujiki F, Aoyama N, et al.; Transduction of R Novel HLA-DRB1*04:05-restricted,WT1-specific TCO Gene into Human CD4+ P Cells Confers Killing Activity Αgainst Human LeukemiR Cells.; Anticancer Res , 35 (3) , 1252-1261 (2015)
• 原著論文13: Saito S, Yanagisawa R, Yoshikawa K, et al.; Safety and tolerability of allogeneic dendritic cell vaccination with induction of Wilms tumor 1-specific T cells in a pediatric donor and pediatric patient with relapsed leukemia: a case report and review of the literature. ; Cytotherapy , 17 (3) , 330-335 (2015)
• 原著論文14: Hashimoto N, Tsuboi A, Kagawa N, et al.; Wilms tumor 1 peptide vaccination combined with temozolomide against newly diagnosed glioblastoma: safety and impact on immunological response. ; Cancer Immunol Immunother , 64 (6) , 707-716 (2015)
• 原著論文15: Nakae Y, Oka Y, Fujiki F, et al.; Two distinct effector memory cell populations of WT1 (Wilms' tumor gene 1)-specific cytotoxic T lymphocytes in acute myeloid leukemia patients. ; Cancer Immunol Immunother , 64 (7) , 791-804 (2015)
• 原著論文16: Sawada A, Inoue M, Kondo O, et al.; Feasibility of Cancer Immunotherapy with WT1 Peptide Vaccination for Solid Hematological Malignancies in Children. ; Pediatric Blood and Cancer , 63 (2) , 234-241 (2016)
• 原著論文17: Sakai K, Shimodaira S, Maejima S, et al.; Clinical effect and immunological response in patients with advanced malignant glioma treated with WT1-pulsed dendritic cell-based immunotherapy: a report of two cases.submitted.; World Neurosurgery , in press (in press) , in press-in press (2016)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-08
• 更新日: 2016-07-08

収支報告書

• 文献番号: 201411029Z